NORTE DE QUITO SUR DE QUITO VALLES DE QUITO

 

Derechos Reservados

Prohibida su reproducción total o parcial.

Autorizado para publicación en el Directorio Médico Quito y Guayaquil

 

Dr. Santiago Catuta Pérez:
Cirujano General por Universidad Internacional del Ecuador
Cirujano Oncólogo por Universidad Central del Ecuador
Especialista en Cirugía Mínimamente Invasiva (Cirugía Endo-Laparoscópica) por Centro de Estudios de Posgrado de España.
Miembro de European Society of Surgical Oncology (ESSO)
Médico Tratante Adscrito a varios Hospitales Oncológicos y Clínicas privadas de Quito

 

 

 

 

CIRUGÍA MÍNIMAMENTE INVASIVA EN CÁNCER DE ESTÓMAGO Y ESÓFAGO
EPIDEMIOLOGÍA.- De acuerdo a la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC, por sus siglas inglesas) el cáncer gástrico ocupa el tercer lugar en incidencia de los tumores malignos en el Ecuador, en el 2020  se diagnosticó 2472 nuevos casos según GLOBOCAN (OMS), con una mortalidad de 13.3%. A nivel mundial ocupa el quinto lugar de cánceres diagnosticados y representa la tercera causa de muerte oncológica; la mayoría de casos (alrededor del 57%) son detectados en etapas avanzadas, cuando el tratamiento es limitado y la sobrevida es relativamente menor, las tasas más altas de supervivencia a 5 años reportadas están en Japón y Korea, 60% y 69% respectivamente, que resulta evidente por su estrategia de prevención pública. En los países occidentales, la incidencia del cáncer de estómago distal (de cuerpo y antro) está disminuyendo mientras aumenta el cáncer de la unión gastroesofágica y de la parte proximal (cardias) del estómago.  El riesgo de desarrollar un cáncer gástrico aumenta a partir de los 50 años y es máximo en la séptima década de la vida. El cáncer gástrico es dos veces más frecuente en varones que en mujeres. 

DIAGNOSTICO y ESTADIFICACIÓN.- Como base fundamental se debe realizar una adecuada Historia Clínica al paciente (anamnesis y exploración física meticulosas);  el estudio de elección para la detección de este tipo de cáncer es la Esófagogastroscopia o comúnmente denominada Endoscopia Digestiva Alta, permite la localización de las lesiones tumorales, clasificación endoscópica así como la toma de biopsias que permitan diagnóstico histopatológico. La etapificación oncológica se basa en el rastreo corporal por medio de imágenes siendo la Tomografía Computada (TC) y el PET scan (Rastreo por Tomografía por Emisión de Positrones) los de mayor utilidad en nuestro medio. En los tumores tempranos puede resultar útil otros exámenes como la Eco- endoscopia o el tránsito alto con contraste.

 

CIRUGÍA MÍNIMAMENTE INVASIVA.- La implementación en los últimos años de Laparoscopía y Robótica en el tratamiento de enfermedades benignas ha permitido ejecuciones quirúrgicas con reducción de complicaciones respiratorias, menor hemorragia intraoperatoria, mejora la recuperación posterior al acto quirúrgico y menor estancia hospitalaria. Sin embargo además de los beneficios generales descritos, debe primar la calidad de la ejecución quirúrgica en los casos  de pacientes oncológicos (en especial en el cáncer de esófago y estómago), factores determinantes como: márgenes quirúrgicos libres de tumoración, número de ganglios cosechados idóneo (en especial en el D2) y ejecución óptima de anastomosis deben priman ante al bienestar perioperatorio propiamente; como lo señaló Sasako: la primera operación mínimamente invasiva (MI) en cáncer gástrico decide el destino del paciente y la imperfección quirúrgica no puede compensarse con radioterapia o con quimioterapia.

En cuanto a la evidencia publicada, en una amplia serie oriental se comparó dos grupos de pacientes sometidos a gastrectomía total abierta o laparoscópica en tumores tipo II y III (87 + 84 en cada brazo, respectivamente), observándose mejores resultados a corto y a largo plazo con la vía MI, especialmente en cuanto a supervivencia en el tipo II. En la serie de Shi, con 132 gastrectomías laparoscópicas frente a 264 abiertas, no se objetivaron diferencias en complicaciones ni en supervivencia a 2 años. En la revisión de Viñuela, se realizaron linfadenectomías D2 en el 39% de las gastrectomías laparoscópicas y en el 69% de las abiertas. Por otro lado, la afectación macroscópica del borde proximal ocurre más a menudo en la cirugía laparoscópica (9 vs. 1% en la serie de Kelly), particularmente en el tipo difuso de Lauren, por lo que resulta obligatoria la confirmación intraoperatoria mediante biopsia del margen proximal negativo. Estos hallazgos sugieren que, en algunos casos de tumores avanzados (voluminosos o dudosamente resecables), sobre todo difusos, un acceso abierto que permita la palpación del tumor puede ser aconsejable frente a la MI.

En cuanto a la esofaguectomía, en un metaanálisis con 5235 MI y 10555 abiertas, las complicaciones generales, pulmonares, cardiovasculares y la mortalidad se reducen significativamente con el abordaje MI ; en el Registro Nacional Holandés (Dutch Upper Gastrointestinal Cancer Audit = DUCA) la tasa de dehiscencias de la anastomosis no mostró una diferencia estadística significativa entre MI vs abierta mientras que en EE. UU., tal como refleja la National Cancer Data Base, en 2015, el número de esofagectomías mínimamente invasivas superó al de abiertas ;  en los Países Bajos, el porcentaje de esofagectomías transtorácicas mínimamente invasivas subió del 42% en 2011 al 84% en 2015.
El sistema robótico quirúrgico Da Vinci resulta en una innovación tecnológica prometedora que ofrece soluciones a las limitaciones de la cirugía laparoscópica, en particular disminución del temblor fisiológico en el extremo de los instrumentos, restricción de movimientos debido a la naturaleza lineal de las pinzas de laparoscopia y pérdida de profundidad debida a la visión bidimensional. En relación a la Gastrectomía robótica digestiva, se ha mostrado como una técnica segura con los mismos beneficios generales laparoscópicos y ventajas sobre ésta en el campo oncológico, en especial por el acceso a ciertos grupos ganglionares como el suprapancreático y del hilio esplénico, además estudios recientes están demostrando mayores beneficios en pacientes obesos así como tasas de complicaciones (robot vs. técnica abiertas y laparoscópica) cada vez más comparables e incluso se ha reportado un  menor índice de dehiscencias robóticas en Europa.  

La esofaguectomía robótica fue descrita sistemáticamente por Ruurda en su experiencia inicial y el estudio ROBOT demostró reducción significativa del dolor y reducción de complicaciones pulmonares y cardíacas. En cuanto a la parte técnica varios autores recomiendan realizar una anastomosis circular robótica mediante una sutura en bolsa de tabaco en el extremo proximal esofágico así como la tracción de la plastia gástrica (ascenso) desde la parte abdominal para minimizar el riesgo de lesiones. Con el tiempo, la re-estenosis tras la miotomía de Heller, complicaciones de cirugía antirreflujo previa y la anastomosis manual en prono de la esofagectomía de Ivor-Lewis se han convertido en las principales indicaciones en cirugía robótica esofagogástrica, sin olvidar que la esofagectomía transhiatal robótica puede realizarse con visión directa hasta nivel de la carina.
La cirugía robótica ofrece la posibilidad de superar algunas limitaciones de la cirugía MI convencional. En el tratamiento de los tumores de la uníon Gastroesofágica, sus principales aportaciones son la linfadenectomía abdominal y la anastomosis intratorácica. Su principal inconveniente sigue siendo su relativo coste elevado, compensado por una potencial reducción en las complicaciones gracias sobre todo, a la calidad de la visión y la versatilidad del instrumental.

 

 

 

 

 

 

Oncología médica

La oncología es la especialidad médica dedicada con el diagnóstico y tratamiento del cáncer. La Oncología Médica es una especialidad, derivada del tronco de la Medicina Interna, centrada en la atención al enfermo con cáncer como un todo.

Concepto y objetivo.

El oncólogo médico es el especialista que atiende al enfermo de cáncer. Su objetivo es el cuidado del enfermo desde el diagnóstico, incluyendo el tratamiento y seguimiento, hasta la curación o durante el período terminal del enfermo. Atiende la patología asociada a la enfermedad tumoral, y las complicaciones derivadas del tratamiento. Colabora activamente en el apoyo emocional, social y psicológico de los pacientes y de sus familiares. Se ocupa especialmente del manejo de los fármacos antineoplásicos, entre otros, los citostáticos o quimioterapia, y debe poseer un conocimiento amplio de su farmacocinética e interacciones con otras drogas.UYGTK

Historia de la especialidad.

En la segunda mitad del siglo XX se produce un importante aumento, tanto de la complejidad de los métodos diagnósticos y terapéuticos, como de los tumores malignos como causa de muerte en las sociedades desarrolladas. Como consecuencia, los médicos que querían dedicarse al cuidado de los enfermos con procesos tumorales necesitaban una preparación especial, además de amplios conocimientos en Medicina Interna. La Oncología Médica surgió de la necesidad de cubrir aspectos médicos diferentes de los quirúrgicos y radioterápicos. Se reconoció oficialmente como especialidad en España en el año 1978.

La oncología se ocupa de:

El diagnóstico del cáncer.

Tratamiento del cáncer (cirugía y terapias no quirúrgicas, como la quimioterapia, radioterapia y otras modalidades).
Seguimiento de los pacientes de cáncer tras el tratamiento correcto.
Cuidados paliativos de pacientes con enfermedades en estado terminal.
Aspectos éticos relacionados con la atención a los enfermos con cáncer.
Estudios genéticos, tanto en la población general, como, en algunos casos, en familiares de pacientes (pueden estar indicado en algunos tipos de tumores, en los que se conocen las bases hereditarias).

 

Los oncólogos que atienden a pacientes se conocen como oncólogos clínicos, para distinguirlos de aquellos que realizan investigación relacionada con el cáncer, pero sin contacto directo con el paciente. Hay países, como el Reino Unido, en los cuales los oncólogos clínicos están cualificados para utilizar tanto la quimioterapia como la radioterapia, aunque en la mayoría de los países existe separación en función del tipo de tratamiento que se utiliza:

Cirujanos oncológicos, son aquellos cirujanos especializados en la resección de tumores (no existe como especialidad en España).
Oncólogos médicos, son quienes utilizan los fármacos antineoplásicos, es decir, la quimioterapia y la inmunoterapia.
Oncólogos radioterápicos, especialistas que utilizan tratamientos con radiaciones, también conocidos como radioterapia.

También podemos clasificar a los oncólogos en función del tipo de pacientes que atienden:
Ginecólogos oncológicos: aquellos especializados en el cáncer en mujeres.
Oncólogos pediátricos: aquellos especializados en el cuidado de niños con algún tipo de cáncer.

Ortopedistas Oncólogos: Se dedican exclusivamente al estudio, diagnóstico y tratamiento de los pacientes portadores de tumores óseos y de partes blandas, y a la reconstrucción quirúrgica mediante la utilización de megaprótesis de resección tumoral o de Trasplantes Óseos Masivos.

La oncología es la especialidad médica dedicada con el diagnóstico y tratamiento del cáncer. La Oncología Médica es una especialidad, derivada del tronco de la Medicina Interna, centrada en la atención al enfermo con cáncer como un todo.

 

El oncólogo médico es el especialista que atiende al enfermo de cáncer. Su objetivo es el cuidado del enfermo desde el diagnóstico, incluyendo el tratamiento y seguimiento, hasta la curación o durante el período terminal del enfermo. Atiende la patología asociada a la enfermedad tumoral, y las complicaciones derivadas del tratamiento. Colabora activamente en el apoyo emocional, social y psicológico de los pacientes y de sus familiares. Se ocupa especialmente del manejo de los fármacos antineoplásicos, entre otros, los citostáticos o quimioterapia, y debe poseer un conocimiento amplio de su farmacocinética e interacciones con otras drogas.UYGTK

 

En la segunda mitad del siglo XX se produce un importante aumento, tanto de la complejidad de los métodos diagnósticos y terapéuticos, como de los tumores malignos como causa de muerte en las sociedades desarrolladas. Como consecuencia, los médicos que querían dedicarse al cuidado de los enfermos con procesos tumorales necesitaban una preparación especial, además de amplios conocimientos en Medicina Interna. La Oncología Médica surgió de la necesidad de cubrir aspectos médicos diferentes de los quirúrgicos y radioterápicos. Se reconoció oficialmente como especialidad en España en el año 1978.

 

Medicina paliativa es la especialidad médica que centra su atención en los enfermos terminales, es decir, aquellos cuya expectativa de vida es relativamente corta por causa de una enfermedad que no responde a los tratamientos curativos.

 

La medicina paliativa está enfocada en lograr la máxima calidad de vida y actividad en los pacientes terminales, sin intentar acortar ni alargar la vida, procurando el alivio del dolor y otros síntomas estresantes. Además, integra los aspectos psicológicos y espirituales en la aplicación de los cuidados, considerando activamente a la familia del paciente, tanto durante el proceso como en el duelo.

Los cuidados paliativos incluyen no sólo los tratamientos médicos y farmacológicos que se dan a los pacientes terminales, sino que también todas las atenciones del equipo interdisciplinario: psicológicas, de enfermería, sociales, de terapia ocupacional y pastorales. Los cuidados paliativos no adelantan ni retrasan la muerte, sino que constituyen un verdadero sistema de apoyo y soporte integral para el paciente y su familia.

 

Tumor

 

Un tumor es cualquier alteración de los tejidos que produzca un aumento de volumen. Es un agrandamiento anormal de una parte del cuerpo que aparece, por tanto, hinchada o distendida. El tumor, junto con el rubor, el dolor y el calor, forman la tétrada clásica de los síntomas y signos de la inflamación.

En sentido restringido, un tumor es cualquier masa o bulto que se deba a un aumento en el número de células que lo componen, independientemente de que sean de carácter benigno o maligno; en este caso hay neoformación celular, y también se denomina neoplasia. Cuando un tumor es maligno, tiene capacidad de invasión o infiltración y de producir metástasis a lugares distantes del tumor primario, siendo un cáncer metastásico.

 

Un tumor benigno es una neoplasia que no posee la malignidad de los tumores cancerosos. Esto implica que este tipo de tumor no crece en forma desproporcionada ni agresiva, no invade tejidos adyacentes, y no hace metástasis a tejidos u órganos distantes. Las células de tumores benignos permanecen juntas y a menudo son rodeadas por una membrana de contención o cápsula. Los tumores benignos no constituyen generalmente una amenaza para la vida; se pueden extirpar y, en la mayoría de los casos, no reaparecen. Para denominar estos tumores se usa como prefijo el nombre del tejido que lo origina acompañado del sufijo «-oma» (tumor).

 

Ejemplos de tumores benignos:
Papiloma: masa más protuberante en la piel (por ejemplo, un quiste).
Adenoma: tumor que crece en las glándulas y en torno a las mismas.
Lipoma: tumor en un tejido adiposo.
Osteoma: tumor de origen en el hueso.
Mioma: tumor del tejido muscular.
Angioma: tumor compuesto generalmente de pequeños vasos sanguíneos o linfáticos (por ejemplo, una marca de nacimiento).
Nevus: pequeño tumor cutáneo de una variedad de tejidos (por ejemplo, un lunar).
Teratoma tumor encapsulado con componentes de tejidos u órganos que recuerdan los derivados normales de las tres capas germinales.
Tumor de Warthin: hiperplasia quística especialmente de la glándula parótida.

Los tumores malignos son cancerosos. Las células cancerosas pueden invadir y dañar tejidos y órganos cercanos al tumor. Las células cancerosas pueden separarse del tumor maligno y entrar al sistema linfático o al flujo sanguíneo, que es la manera en que el cáncer alcanza otras partes del cuerpo. El aspecto característico del cáncer es la capacidad de la célula de crecer rápidamente, de manera descontrolada e independiente del tejido donde comenzó. La propagación del cáncer a otros sitios u órganos en el cuerpo mediante el flujo sanguíneo o el sistema linfático se llama metástasis. Los tumores malignos generalmente se pueden clasificar en seis categorías:

Carcinomas. Estos cánceres se originan en el epitelio que es el recubrimiento de las células de un órgano. Los carcinomas constituyen el tipo más común de cáncer. Lugares comunes de carcinomas son la piel, la boca, el pulmón, los senos, el estómago, el colon y el útero.

Sarcomas. Los sarcomas son cánceres del tejido conectivo y de sostén (tejidos blandos) de todos los tipos. Los sarcomas se encuentran en cualquier parte del cuerpo y frecuentemente forman crecimientos secundarios en los pulmones.
Gliomas. Son cánceres del cerebro o la médula espinal producidos por neoplasias en las células gliales.

Leucemias. Son cánceres de la sangre. Afectan a la línea mielocítica (es decir, afectan a los granulocitos, monocitos y/o mastocitos); comenzando en esos mismos grupos celulares o en algún progenitor común.

Linfomas. Son cánceres que surgen en línea linfocítica (Es decir, afectando a los linfocitos) o en algún progenitor común; o que afectan a otras líneas celulares como las de las células presentadoras de antígenos (CPA), diversos tipos de Macrófagos, o algún progenitor común.

Teratoma inmaduro.

 

Un teratoma es un tipo de tumor de origen embrionario. El término teratoma procede del griego tumor.

El diagnóstico definitivo de un teratoma se basa en su estudio histológico: un teratoma es un tumor con tejido biológico o componentes de órgano que provienen de derivados normales de las tres capas germinativas. Es decir, los teratomas contienen regiones celulares con las tres líneas embrionarias germinales: endodermo (epitelio glandular) mesodermo (cartílago, hueso y músculo liso y estriado) y ectodermo (epitelio neural y epitelio escamoso estratificado).

 

Raramente, pueden no ser de alguna de esas tres capas la identificación. Los tejidos de un teratoma, aunque en apariencia normales en sí, pueden ser algo diferentes de los tejidos circundantes, y ser altamente incongruentes: los teratomas pueden contener pelo, diente, hueso y muy raramente órganos más complejos como glóbulo ocular, torso y mano. Usualmente, un teratoma no contiene ningún órgano, sino uno o más tejidos normalmente encontrados en órganos como cerebro, tiroides, hígado y pulmón. El teratoma tiene una forma benigna llamada teratoma maduro, y una forma cancerosa llamada teratoma inmaduro.

 

El teratoma maduro más frecuente es el "tumor ovárico de células germinales", que en general afecta a mujeres en edad de procreación (desde adolescentes hasta mujeres de cincuenta años). A menudo se denomina "quiste dermoide" debido a que su revestimiento se asemeja a la piel. Estos tumores o quistes contienen diversos tejidos benignos que podrían parecerse a las vías respiratorias, los huesos, el tejido nervioso, los dientes y otros tejidos de un adulto. Su tratamiento consiste en la extirpación quirúrgica del quiste.

Los teratomas inmaduros se presentan en niñas y mujeres jóvenes, por lo general menores de 18 años. Estos tumores cancerosos son poco frecuentes, se asemejan a tejidos embrionarios o fetales, como el tejido conectivo, las vías respiratorias y el cerebro. Cuando no se han extendido más allá del ovario y la inmadurez no es prominente (teratoma inmaduro de grado 1), se curan mediante la extirpación quirúrgica del ovario. Cuando se han extendido más allá del ovario y/o una gran parte del tumor tiene un aspecto muy inmaduro (teratomas inmaduros de grado 2 o 3), se recomienda quimioterapia, además de la extirpación quirúrgica del ovario.

 

Metástasis

 

La metástasis (del griego metastatis – mudarse de lugar o transferencia), es el proceso de propagación de un foco canceroso a un órgano distinto de aquel en que se inició. Ocurre generalmente por vía sanguínea o linfática. Aproximadamente el 98% de las muertes por cánceres no detectados, se deben a la metastatización de estos. En realidad, aunque es la más conocida, la metástasis no se limita solo a la propagación de células cancerosas, sino que se habla de metástasis cuando un émbolo desarrolla nuevamente el mismo proceso de origen (cáncer, infecciones) en el lugar donde se produce la embolia.

 

Los cánceres son capaces de propagarse por el cuerpo debido a dos mecanismos: invasión y metástasis. La invasión es la migración y la penetración directa de las células del cáncer en los tejidos vecinos. La metástasis es la capacidad de las células del cáncer de penetrar en los vasos sanguíneos y linfáticos, circular a través de la circulación sanguínea, y después crecer en un nuevo foco (metástasis) en tejidos normales de otra parte del cuerpo.

Los tumores se clasifican como benignos o malignos dependiendo de si pueden invadir localmente o metastatizar a órganos distantes. Los tumores benignos son los tumores que no pueden diseminarse por invasión o metástasis; por lo tanto crecen solo localmente. Los tumores malignos son los tumores capaces de propagarse por invasión y metástasis. Por definición, el término "cáncer" se aplica solamente a los tumores malignos.

 

Cuando se diagnostican a los pacientes con cáncer, se debe conocer si su enfermedad está localizada o se ha diseminado a otros órganos distantes.

La causa principal de muerte de un paciente por cáncer son las metástasis. Debido a la capacidad de propagarse a otros tejidos y órganos, el cáncer es una enfermedad potencialmente mortal, por eso es de gran interés comprender cómo se producen las metástasis en un tumor maligno.

 

Las células del cáncer que se extienden a los ganglios linfáticos cercanos al tumor primario (ganglios linfáticos regionales) se llaman invasión ganglionar, adenopatías, ganglios linfáticos positivos o enfermedad regional. Las células del cáncer también pueden diseminarse a otras partes del cuerpo, distantes del tumor primario. Los médicos utilizan el término enfermedad metastásica o enfermedad diseminada para describir al cáncer que se extiende a otros órganos o a los ganglios linfáticos con excepción de los cercanos o regionales al tumor primario.

Cuando las células cancerosas se diseminan y forman un tumor nuevo, este se llama tumor secundario o metastásico. Las células del cáncer que forman el tumor secundario son como las del tumor original. Por ejemplo, si un cáncer de mama se disemina (metastatiza) al pulmón, el tumor secundario está formado de células malignas del cáncer de mama. La enfermedad en el pulmón es cáncer de mama metastásico y no cáncer de pulmón.

 

La metástasis se produce a través de una serie compleja de pasos, la cascada metastásica, en que las células cancerosas abandonan el lugar original del tumor y emigran a otras partes del cuerpo a través de la circulación sanguínea o linfática. La cascada metastásica se inicia con la ruptura de los límites naturales del tejido, la lámina basal, en caso de epiteliomas, mediante un proceso de invasión de la matriz extracelular. A la invasión sigue la intravasación, fenómeno por el que la célula tumoral se introduce en un vaso sanguíneo o linfático y procede a su circulación por el organismo. Procesos inflamatorios y de restricción de elasticidad determinan la detención de la célula tumoral en un capilar. Tras su detención la célula tumoral procede a su extravasación a la matriz conectiva perivascular, para proliferar en su nuevo asentamiento y formar una metástasis. Para invadir la matriz extracelular, las células malignas se separan del tumor primario se unen y degradan las proteínas de la matriz extracelular circundante, que separa el tumor de tejido colindante. Degradando estas proteínas, las células neoplásicas pueden moverse por la matriz extracelular y escaparse de sus límites naturales establecidos durante el desarrollo embrionario. Cuando los cánceres de cabeza y cuello metastatizan, viajan comúnmente a través del sistema linfático a los ganglios linfáticos del cuello.

 

La investigación de las condiciones necesarias para la metástasis del cáncer han descubierto que uno de los acontecimientos críticos requeridos para el crecimiento de los tumores y la producción de sus metástasis es el desarrollo de una nueva red de los vasos sanguíneos. Este proceso de formar nuevos vasos sanguíneos se llama angiogénesis.

 

La angiogénesis del tumor es la proliferación de una red de vasos sanguíneos que penetra en el tumor, le proporciona nutrientes, oxígeno y le retira los residuos. La angiogénesis tumoral puede estar favorecida por las propias células cancerosas, capaces de producir moléculas que envían señales al tejido normal circundante. Estas señales activan ciertos genes en el tejido huésped que responde con la síntesis de proteínas que estimulan el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.

 

La transformación de una célula tumoral en una célula tumoral metastásica implica cambios genéticos transitorios o permanentes, que determinan la expresión de moléculas con acciones que favorecen o protegen los mecanismos necesarios para la metástasis. Aparentemente, la duda que había preocupado a los oncólogos durante siglos ("¿Cómo consigue el cáncer producir todos los complejos procesos necesarios para desarrollar una metástasis?") tiene una respuesta muy sencilla: no hace nada por sí mismo. El cáncer es un tejido alterado pero que conserva todos los genes propios, normales o mutados, por lo que puede aprovechar para metastatizar mecanismos celulares normales, que debieran haberse inactivado luego del nacimiento.

 

Recientemente, en el 2004, investigadores del Instituto Tecnológico de Massachussetts (MIT) descubrieron que un gen localizado en el cromosoma 7 cumple un papel central en la producción y propagación de metástasis a órganos distantes. La proteína producida por este gen controla la reproducción de tejidos embrionarios, pero normalmente se desactiva por completo una vez que el feto está ya formado.

 

El responsable de esta conducta es un gen que sintetiza una proteína llamada "twist", cuya función normal es encender y apagar a otros genes (o decirles cuándo activarse y cuándo no). Twist está muy activa en el desarrollo embrionario temprano, cuando dirige a los tejidos en formación, ayuda a organizarlos y les indica hacia dónde tienen que migrar. Cumplida su misión, la proteína twist "se duerme" y queda inactiva por el resto de la vida del individuo.

Las investigaciones de 2004 demostraron que la proteína derivada de este gen no existe en las células normales ni en el cáncer primitivo, pero que está sumamente activa en los tejidos metastásicos.

 

Si se desactiva el gen "marchoso" responsable de sintetizar twist en algunas células metastásicas y se inoculan luego en animales de experimentación, estos desarrollan un tumor pero ninguna metástasis. Si el tejido se inyecta sin desactivar el gen, el animal desarrollará el tumor primitivo y una o varias metástasis-

Los estudios acerca del papel que cumple el gen Twist están aún en sus comienzos. Hace sólo cuatro años que se ha comprendido su función y, más aún, sólo en un tipo de cáncer (carcinoma de mama) y solamente en dos especies (los ratones y nosotros). El Dr.Robert Weinberg , descubridor del Gen Twist, afirma: "Hay muchos otros genes reguladores que tienen propiedades semejantes a las del Twist. Ellos juegan, sin duda alguna, roles similares e igualmente importantes en otros tipos de cánceres metastásicos"

 

Metástasis y tumor primario

 

Las metástatis corresponde siempre con un tumor primario, es decir un tumor que empezó con una célula o células malignas en otra parte del cuerpo. El uso de la inmunohistoquímica ha permitido que los patólogos den una identidad a muchas de estas metástasis.

 

Diagnóstico de tumores primarios y secundarios

 

Las células de un tumor metastásico se parecen a las del tumor primario. Una vez que el tejido canceroso se examina al microscopio para determinar el tipo célular, un médico puede decir generalmente si ese tipo de célula ha sido encontrado normalmente en la parte del cuerpo del cual la muestra de tejido fue tomada.

 

Por ejemplo, las células del cáncer de mama se parecen igual si están encontradas en la mama o se han diseminado a otra parte del cuerpo. Así pues, si una muestra del tejido tomada de un tumor en el pulmón contiene las células que se parecen a las células de la mama, se diagnostica que el tumor del pulmón es un tumor secundario o metastásico.

Los cánceres metastásicos se pueden diagnosticar al mismo tiempo que el tumor primario, meses, o años más adelante. Cuando un segundo tumor se encuentra en un paciente que se ha tratado de cáncer en el pasado, es más posible que sea una metástasis que otro tumor primario.

 

Cerca del 10% de pacientes con cáncer, se diagnostican de un tumor secundario, pero no se puede hallar ningún tumor primario, a pesar de pruebas diagnósticas complejas. Los médicos denominan al tumor primario desconocido u oculto, y dicen que el paciente padece de un cáncer de origen primario desconocido o metástasis de origen desconocido. En casos raros (por ejemplo melanoma) no se encuentra ningún tumor primario incluso en la autopsia. Por lo tanto se piensa que algunos tumores primarios pueden desaparecer totalmente, pero deja sus metástasis detrás.

 

Las localizaciones más frecuentes de las metástasis son los órganos más irrigados por la sangre como son el cerebro, los pulmones, el hígado, los huesos y las glándulas suprarrenales. La excepción a esta regla son los riñones y el propio corazón, pese a que por sus cavidades pasan muchos litros de sangre al día.

También existe la tendencia de ciertos tumores a diseminarse en determinados órganos. Por ejemplo el cáncer de próstata, aunque puede diseminarse en cualquier órgano, tiende a propagarse por los huesos. Igualmente el cáncer de colon, lo hace en el hígado y el cáncer de estómago en los ovarios en el caso de las mujeres, llamándose en este caso tumor de Krukenberg.

Los cánceres que más metastatizan son los cánceres más frecuentes como el cáncer de mama, el cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal.

 

Tratamiento del cáncer metastásico

 

Cuando el cáncer ha producido metástasis, se puede tratar con quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, tratamiento hormonal, cirugía, o una combinación de éstos. La elección del tratamiento depende generalmente del tipo de cáncer primario, del tamaño, la localización de la metástasis, la edad, la salud general del paciente y los tipos de tratamientos usados previamente. En los pacientes diagnosticados de metástasis de origen desconocido, sigue siendo posible tratar la enfermedad incluso cuando el tumor primario no puede ser localizado.

Cuando un cáncer presenta metástasis se encuentra en la fase o estado más avanzado (estadio IV). Algunos tumores como el cáncer testicular y algunos linfomas pueden ser curables cuando se encuentra en enfermedad metastásica en la mayoría de los casos.

 

Radioterapia

 

La radioterapia es una forma de tratamiento basada en el empleo de radiaciones ionizantes (rayos X o radiactividad, la que incluye los rayos gamma y las partículas alfa).

 

Concepto

 

En Europa, las especialidades médicas que se encargan de la radioterapia es la Oncología radioterápica y la Radiofísica Hospitalaria, la Oncología radioterápica reconocida desde 1978 y con el nombre actual desde 1984 y la Radiofísica Hospitalaria desde 1993. La Radioterapia es un tipo de tratamiento oncológico que utiliza las radiaciones para eliminar las células tumorales, (generalmente cancerígenas), en la parte del organismo donde se apliquen (tratamiento local). La radioterapia actúa sobre el tumor, destruyendo las células malignas y así impide que crezcan y se reproduzcan. Esta acción también puede ejercerse sobre los tejidos normales; sin embargo, los tejidos tumorales son más sensibles a la radiación y no pueden reparar el daño producido de forma tan eficiente como lo hace el tejido normal, de manera que son destruidos bloqueando el ciclo celular. De estos fenómenos que ocurren en los seres vivos tras la absorción de energía procedente de las radiaciones se encarga la radiobiología.

 

Otra definición dice que la oncología radioterápica o radioterapia es una especialidad eminentemente clínica encargada en la epidemiología, prevención, patogenia, clínica, diagnóstico, tratamiento y valoración pronóstica de las neoplasias, sobre todo del tratamiento basado en las radiaciones ionizantes.

 

Los equipos de radioterapia son una tecnología sanitaria y por tanto deben cumplir la reglamentación de los productos sanitarios para su comercialización.

La radioterapia es un tratamiento que se viene utilizando desde hace un siglo, y ha evolucionado con los avances científicos de la Física, de la Oncología y de los ordenadores, mejorando tanto los equipos como la precisión, calidad e indicación de los tratamientos. La radioterapia sigue siendo en el 2012 junto con la cirugía y la quimioterapia, uno de los tres pilares del tratamiento del cáncer. Se estima que más del 50% de los pacientes con cáncer precisarán tratamiento con radioterapia para el control tumoral o como terapia paliativa en algún momento de su evolución.

Lo que no es la radioterapia

 

La radioterapia o la oncología radioterápica no se debe confundir con:

Radiología, que es la especialidad médica encargada del diagnóstico por imagen basada en la radiación ionizante o rayos X, resonancia magnética, o ultrasonidos (ecografía).
Medicina nuclear, que es otra especialidad médica encargada del diagnóstico por la imagen y del tratamiento que proporcionan los radionúclidos inyectados en el cuerpo.

 

Historia

 

La radioterapia se utiliza como tratamiento hace ya más de un siglo. El primer informe de una curación a través de radioterapia data de 1899, poco después de 1895 cuando Roentgen descubre los rayos X y al año de 1898 cuando Curie descubrió el radio. La Radioterapia es introducida en España en el año 1906 por Celedonio Calatayud, primer médico español en utilizarla en la lucha contra el cáncer. Es en 1922 cuando la oncología se establece como disciplina médica. Desde ese momento, la radioterapia, al igual que el resto de las técnicas utilizadas para tratar el cáncer, ha evolucionado mucho. La aparición en 1953 del acelerador lineal -un aparato que emite radiaciones-, y el uso del cobalto son dos de los grandes pasos que ha dado la ciencia en este terreno.

 

Hasta la década de 1980, la planificación de la radioterapia se realizaba con radiografías simples y verificaciones 2D o en dos dimensiones. El radioterapeuta no tenía una idea certera de la localización exacta del tumor.

 

A partir de 1980, con la radioterapia conformada en tres dimensiones (RT3D), gracias a la ayuda del TAC y a los sistemas informáticos de cálculo dosimétrico, se obtienen imágenes virtuales de los volúmenes a tratar, que permiten concentrar mejor la dosis.

A partir de la década de 1990, otras técnicas de imagen como la RMN, ecografía y PET, se han incorporado a la planificación de la radioterapia, con las que se obtiene una delimitación más exacta del volumen tumoral para respetar a los tejidos sanos.

 

La radioterapia por intensidad modulada (IMRT:Intensity-modulated radiation therapy) es una forma avanzada de RT3D más precisa, en la que se modula o controla la intensidad del haz de radiación, obteniendo alta dosis de radiación en el tumor y minimizando la dosis en los tejidos sanos. Para ello utiliza modernos aceleradores lineales con colimador multiláminas y sofisticados sistemas informáticos de planificación dosimétrica y verificación de dosis.

Ya en el siglo XXI, empiezan a surgir complejos sistemas de radioterapia 4D, es decir, una radioterapia que tiene en cuenta los movimientos fisiológicos de los órganos como los pulmones durante la respiración.

 

Tipos de radioterapia

 

La radioterapia se clasifica según diferentes características técnicas.

Según la distancia de la fuente

 

Según la distancia en que esté la fuente de irradiación, se pueden distinguir dos tipos de tratamientos:

Braquiterapia. La palabra braquiterapia procede del griego brachys que significa "corto". Por tanto la braquiterapia es el tratamiento radioterápico, que consiste en la colocación de fuentes radiactivas encapsuladas dentro o en la proximidad de un tumor (distancia "corta" entre el volumen a tratar y la fuente radiactiva). Se usa principalmente en tumores ginecológicos. Se puede combinar con teleterapia. Se debe aislar al paciente radioactivo mientras la fuente esté en su lugar.

Teleterapia o radioterapia externa, en que la fuente de irradiación está a cierta distancia del paciente en equipos de grandes dimensiones, como son la unidad de Cobalto y el acelerador lineal de electrones. En este tipo de tratamiento, que es el más común, los pacientes acuden diariamente de forma ambulatoria por un período variable, dependiendo de la enfermedad que se esté tratando. La radiación puede ser de rayos gamma, rayos X, electrones, protones o núcleos atómicos. Antiguamente se empleaban rayos X de ortovoltaje o baja energía (pocos miles de voltios) que no tenían capacidad de penetrar en la profundidad de los tejidos. Más tarde se incorporó la bomba de Cobalto 60 cuya radiación de rayos gamma con una energía de 1,6 MeV (megaelectrón-voltios) penetraban más en profundidad. A partir de los años 70 surgieron los aceleradores lineales de electrones (ALE, ó LINAC, del inglés LINear ACcelerator) que producen tanto rayos X de alta energía, pudiendo elegir la energía desde 1,5 hasta 25 MV, como electrones que sirven para tratar tumores superficiales.

 

La radioterapia externa convencional es la radioterapia conformada en tres dimensiones (RT3D). También pertenecen a este tipo de radioterapia, la radiocirugía, la radioterapia estereotáctica, la Radioterapia con Intensidad Modulada (IMRT), la radioterapia corporal total (TBI, del inglés Total Body Irradiation).

 

Más recientemente se ha incorporado la tecnología de IGRT, (del inglés Image-Guided Radiation Therapy) donde el Acelerador Lineal utiliza accesorios adicionales para tomarle una Tomografía Computadorizada Cónica al paciente antes de comenzar su sesión de terapia y, luego de comparar estas imágenes con las imágenes de Tomografía Computadorizada de la Simulación inicial, se determinan los movimientos ó ajustes necesarios para administrar la Radioterapia de una manera más efectiva y precisa.

 

Según la secuencia temporal

 

Según la secuencia temporal con respecto a otros tratamientos oncológicos, la radioterapia puede ser:

Radioterapia exclusiva: El único tipo de tratamiento oncológico que recibe el paciente es la radioterapia. Por ejemplo en el cáncer de próstata precoz.
Radioterapia adyuvante: Como complemento de un tratamiento primario o principal, generalmente la cirugía. Puede ser neoadyuvante si se realiza antes de la cirugía, pero sobre todo la adyuvancia es la que se realiza después de la cirugía (postoperatoria).
Radioterapia concomitante, concurrente o sincrónica: Es la radioterapia que se realiza simultáneamente con otro tratamiento, generalmente la quimioterapia, que mutuamente se potencian.

 

Según la finalidad de la radioterapia

 

Según la finalidad de la radioterapia, ésta puede ser:

Radioterapia radical o curativa: Es la que emplea dosis de radiación altas, próximas al límite de tolerancia de los tejidos normales, con el objetivo de eliminar el tumor. Este tipo de tratamiento suele ser largo y con una planificación laboriosa, donde el beneficio de la posible curación, supera la toxicidad ocasionada sobre los tejidos normales.
Radioterapia paliativa: En este tipo se emplean dosis menores de radiación, suficientes para calmar o aliviar los síntomas del paciente con cáncer, con una planificación sencilla y duración del tratamiento corto y con escasos efectos secundarios. Generalmente es una radioterapia antiálgica, pero también puede ser hemostática, descompresiva, para aliviar una atelectasia pulmonar, etc.

 

Equipo profesional

 

En el tratamiento por radioterapia participa un equipo de profesionales integrado por la:

Oncólogo Radioterápico: Médico responsable de la prescripción del tratamiento, así como la supervisión y vigilancia del paciente.

Radiofísico hospitalario (Físico Médico): En el área de radioterapia, Responsable de la Dosimetría Física (funcionamiento dosimétrico de los equipos y control de calidad), así como de la Dosimetría Clínica individualizada para cada paciente (diseño del tratamiento). Es además asesor en tareas relacionadas con la imagen, compensaciones de tratamiento por interrupción y cuestiones radiobiológicas.

 

Técnico Especialista en Radioterapia: Responsable de la ejecución diaria del tratamiento y del cuidado del paciente en cada una de estas unidades, encargado del chequeo de movimientos mecánicos de la unidad y encargado de realizar de la Simulaciones del paciente (TAC). En las Unidades de Radiofísica, y siempre bajo supervisión del Radiofísico, diseña dosimetrías sencillas y ejecuta controles de calidad a las unidades de tratamiento.

 

Ingeniero: Revisa periódicamente los equipos, realizando manutención preventiva y reparación. Responsable del correcto funcionamiento mecánico y electrónico de los equipos.

Enfermero: El profesional de enfermería debe tener formación académica específica en este campo, es responsable del cuidado de los pacientes durante el tratamiento, evalúa su condición general antes de iniciarlo, le informa sobre los posibles efectos secundarios y le enseña cómo identificarlos y tratarlos. Durante el curso de la radioterapia,identifica y soluciona los problemas o inquietudes en relación con los efectos secundarios que presenta y le educa sobre los cuidados a realizar. En braquiterapia, es responsable del cuidado del paciente durante el procedimiento y la hospitalización si tiene lugar, participa en la prevención y el manejo de lesiones u otra morbilidad radio inducida y en el seguimiento y control de los pacientes a mediano y largo plazo.

 

Auxiliar de radioterapia, auxiliar administrativo y secretariado: Se encargan de la organización de la consulta, citas e informes.

En el primer contacto que tiene el paciente con el oncólogo radioterapeuta el médico elabora una historia clínica en la que incorpora las exploraciones que le hayan practicado al paciente, realizará una exploración física general y del área afectada. Es posible que se solicite algún examen adicional. Se explicará al paciente el tratamiento, su duración, días que tiene que acudir, efectos, etc. El paciente debe comprender lo explicado, preguntar las dudas que le surjan y firmar el consentimiento informado.

 

Planificación del tratamiento (simulación virtual): la planificación se ha de realizar en tres dimensiones con simulación virtual. Para ello, es preciso llevar a cabo una TAC en la posición en que se aplicará el tratamiento. Se le tatuará un punto central que será el origen de todos los desplazamientos en los tres ejes del espacio.

Dosimetría física:Con las imágenes del TAC digitalizadas en un ordenador, se delimitan las áreas a tratar y los órganos críticos. Con la aplicación informática, se añaden los haces de fotones, la intensidad del haz, y se reconstruyen los volúmenes de las áreas delimitadas. El mismo programa informático facilita radiografías digitales reconstruidas que imitan el aspecto del campo de tratamiento sobre una radiografía real.

 

Verificación del tratamiento: Una vez planificado el tratamiento, el paciente acude a la unidad de tratamiento, y en la misma posición en la que se realizó el TAC de planificación y con unos desplazamientos en los tres ejes del espacio a partir del punto de origen, se realiza una radiografía o una imagen portal electrónica (rayos X de alta energía). La imagen que reproduce esta radiografía debe ser lo más parecida posible a la Radiografía Digital Reconstruida, y si es así comienza el tratamiento.

 

Tratamiento: Consiste en varias sesiones de corta duración, habitualmente diarias de lunes a viernes, descansando Sábados, Domingos y festivos. En cada sesión de tratamiento se reproduce la misma posición que es la misma que cuando se realizó el TAC de planificación, y que en la verificación. Durante el tratamiento el paciente es monitorizado por cámara de vídeo y micrófonos, para atender cualquier incidencia y ante la posibilidad de interrumpir el tratamiento. Periódicamente se pueden realizar radiografías de control para optimizar el tratamiento.

Como posibles fines encontramos tanto los curativos como los paliativos. Bases biológicas. Al atravesar la célula, la radiación inducirá modificaciones en las moléculas presentes. Cuando el impacto tiene lugar en el ADN puede impedir la división celular, y por tanto morirá por bloqueo de su capacidad de proliferación. Las lesiones producidas en enzimas o lípidos, son fácilmente reemplazables y la célula se repara. Los tejidos que proliferan activamente son más afectados por la radiación en el momento de la replicación, cuando un ADN se duplica, provocando un efecto local. Radioterapia paliativa. Objetivos: - Permitir periodo asintomático más largo que el debilitamiento causado por el tratamiento. - Mejorar la calidad de vida con el paciente, con la mayor autonomía posible. - Aliviar síntomas angustiosos como la hemorragia, el dolor, la obstrucción y la compresión. - Impedir la aparición de síntomas urgentes como las hemorragias, obstrucción, perforación.

 

Seguimiento durante el tratamiento: Los pacientes suelen tener visita semanal con el oncólogo radioterapéuta en la que deben contar los posibles efectos agudos de la radiación y formular preguntas que aún no se habían hecho. Si el paciente tuviera cualquier problema durante el tratamiento debe solicitar cita el mismo día que acuda al tratamiento.

Seguimiento al finalizar el tratamiento: El paciente debería acudir a la consulta de Oncología Radioterápica periódicamente, como mínimo una vez al año, para valorar toxicidades tardías y conocer los resultados del tratamiento efectuado. Si el seguimiento de la enfermedad lo realiza el oncólogo radioterapéuta, éste debe solicitar las exploraciones que estime oportuno para detectar o descartar recidivas y remitir al paciente al especialista determinado.

 

Efectos secundarios

 

Son cansancio y fatiga, inflamación y pesadez en la mama, enrojecimiento y sequedad en la piel (como después de una quemadura solar), que suele desaparecer tras seis a doce semanas. La acción de estos aparatos suele estar muy focalizada de manera que sus efectos suelen ser breves y, generalmente, bien tolerados. Una buena combinación de descanso, actividad física y prendas delicadas pueden atenuar estas molestias. Las células no tumorales también son sensibles del mismo modo a los efectos radioterapéuticos, por lo que lo que en la mayoría de casos también resultan afectadas por este tratamiento. Ya sean en zonas locales focalizadas o a la hora de efectuar una radiación con mayor margen. Esto tiene como efectos secundarios la muerte del resto de células plasmáticas (glóbulos blancos) no cancerígenas de otras partes del organismo. Crea una inmunodeficiencia realmente importante, provocando una exposición mayor a infecciones y hace que la recuperación del paciente sea lenta.

 

Oncogén

 

Un oncogén es un gen anormal o activado que procede de la mutación de un alelo de un gen normal llamado protooncogén. Los oncogenes son los responsables de la transformación de una célula normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer. En el hombre se han identificado y secuenciado más de 60 oncogenes en los diferentes cromosomas del genoma, formando un conjunto muy heterogéneo de genes.

 

En un individuo humano sano, existen más de 30 trillones de células que viven en un condominio interdependiente, regulando de forma mutua su proliferación, para asegurar que el tamaño de los diferentes órganos está coordinado y de acuerdo a la talla del individuo. Por ello, las células sólo proliferan cuando reciben señales muy específicas que provienen de otras células vecinas. Las células cancerosas, sin embargo, violan este esquema: ignoran todas las señales que reciben del exterior, y siguen sus propios esquemas de proliferación, invadiendo no sólo los espacios adyacentes, sino también sitios alejados del lugar de origen, a través del proceso de metástasis. Desde este punto de vista, las células cancerosas pueden considerarse como células "asociales", que no siguen las pautas del conjunto del organismo e incluso amenazan su supervivencia.

 

Todas las células de un tumor proceden de una única célula (pertenecen a un mismo clon), un ancestro común que en un momento dado (puede que décadas antes de la detección del tumor) inició un programa inadecuado de proliferación. Esta transformación maligna se produce por acumulación de mutaciones en un conjunto de genes muy específico. Existen dos clases de genes, que en conjunto representan una proporción muy pequeña del conjunto del genoma, que juegan un papel fundamental en el inicio de la progresión tumoral. En condiciones normales, estos genes participan en la regulación del ciclo vital de la célula: el conjunto de sucesos que definen cuándo una célula debe crecer y proliferar. Los genes reguladores pueden realizar dos tipos de funciones:

activar los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación -- estos genes se denominan protooncogenes; contribuyen a la progresión tumoral cuando sufren mutaciones que los activan de forma permanente o constitutiva, es decir, cuando se produce una ganancia de función; este tipo de mutación tiene un efecto dominante: basta que uno de los dos alelos de la célula esté mutado para que aparezca la actividad;

inhibir dichos procesos -- son los denominados genes supresores de tumores; en este caso, intervienen en el proceso tumoral si sufren mutaciones que los inactivan, es decir, si se produce una pérdida de función; este tipo de mutación tiene un efecto recesivo: para eliminar la actividad, tienen que estar mutados los dos alelos (ver también Hipótesis de Knudson).

Para que un cáncer pueda progresar y desarrollarse, deben producirse al menos media docena de mutaciones que afecten a varios genes reguladores. Sin embargo, otros tipos de genes también pueden participar en la malignidad, facilitando la capacidad invasiva del tumor (por ejemplo, mutaciones en las proteínas del citoesqueleto que favorecen la motilidad celular).

 

Concepto de oncogén

 

Los oncogenes proceden de genes reguladores, los protooncogenes. Muchos protooncogenes participan en cascadas de señalización que reciben, integran y transmiten señales de proliferación provenientes del exterior, ejecutando programas específicos mediante la expresión de genes concretos que ponen en marcha la maquinaria celular de crecimiento y entrada en el ciclo celular. Esta señalización se transmite de una célula a otra en un tejido, y normalmente se inicia debido a la secreción de factores de crecimiento a partir de diferentes tipos celulares (por ejemplo, los fibroblastos durante la cicatrización). Estos factores de crecimiento pasan a través de los espacios intercelulares, y son reconocidos por receptores de membrana específicos para esa molécula. Los receptores de membrana son proteínas que presentan un extremo hacia el exterior celular y otro hacia el interior. Cuando un factor de crecimiento se asocia a su receptor, éste transmite una señal hacia el citoplasma, produciendo un cambio en la conformación de una o varias proteínas, que se transmite en forma de cascada, hasta activar en el núcleo la expresión de los genes adecuados para responder a la señal emitida. Cuando se producen mutaciones que desregulan algunos de estos procesos, de manera que se mantienen activados cuando deberían permanecer detenidos, el crecimiento celular deviene anárquico.

 

Los protooncogenes son por tanto genes normales responsables de la codificación de proteínas nucleares, citoplasmáticas y de membrana, que intervienen en la homeostasis celular, es decir, en el mantenimiento del equilibrio de las funciones celulares, por lo que su nivel de expresión está estrictamente regulado. Muchos protooncogenes están muy expresados durante ciertas etapas del ciclo celular y/o muy relacionadas con determinadas fases del desarrollo embrionario.

 

En todas las células del organismo existen muchos protooncogenes y cuando un grupo de ellos se altera, puede precipitarse la transformación maligna de la célula o el desarrollo de un cáncer. Los protooncogenes existen en muchas especies de organismos pluricelulares, estando bien conservados entre diferentes especies, mientras que distintos protooncogenes pueden no ser parecidos dentro de una especie en concreto.

 

En algunos casos, los oncogenes virales proceden de genes celulares que en algún momento fueron secuestrados por el virus, y mutaron, dando como resultado un oncogén. Por lo tanto, a los oncogenes no mutados que se encuentran en las células normales, se les llama protooncogenes, y a los mutados, oncogenes. Los oncogenes se designan con tres letras, por ejemplo src por el virus del sarcoma de Rous. A la forma viral o maligna del oncogén se le antepone una v (v-src) y a la forma benigna, normal o celular se le antepone una c (c-src). Un gran número de oncogenes identificados en retrovirus entra dentro de este grupo, por ejemplo los oncogenes abl, erb-B, fes, fms, fos/jun, kit, raf, myc, H-ras, K-ras, rel y sis, además de src.

 

El descubrimiento y conocimiento de los oncogenes confirma que el cáncer es una enfermedad genética con las siguientes salvedades:
El desarrollo del cáncer no es debido a la expresión de un solo oncogén. Es preciso la acumulación de varios oncogenes en una sola célula (teoría clonal) o un número determinado de oncogenes iguales en varias células para que se manifieste el cáncer.
Los oncogenes no son la única causa del cáncer. El sistema inmune también es uno de los factores reguladores al eliminar células cancerosas (que manifiestan oncogenes) o por el contrario no reconocer a las células malignas y permitir su supervivencia y proliferación. El cáncer es un conjunto de enfermedades multifactoriales, por lo cual, los oncogenes no son la única causa.

 

Clasificación de los oncogenes

 

Según el lugar de acción

 

Los oncogenes pueden codificar proteínas que actúan a diferentes niveles de la cascada de señalización que activa la proliferación celular:

Extracelular: exceso de producción de factores de crecimiento

En este caso, los oncogenes fuerzan a la célula a producir un exceso de factores de crecimiento; estos factores influyen no sólo sobre las células vecinas, sino que además pueden activar la proliferación de las células que los produjeron:
sarcomas y gliomas (tumores de tejidos conectivos y de células de cerebro no neuronales, respectivamente) liberan gran cantidad de PDGF;
otros tipos tumorales expresan demasiado TGF-alfa;
los oncogenes sis, int-2 y hst estimulan la proliferación celular;

Membrana: receptores modificados

 

Se producen versiones oncogénicas de receptores celulares para factores de crecimiento, que transmiten una señal de proliferación hacia el interior celular en ausencia de factores de crecimiento en el exterior:
las células tumorales de mama a menudo expresan receptores Erb-B2 que funcionan de este modo;
otros ejemplos son los oncogenes src o fms.

Citoplasma: cascadas de señalización constitutivas

 

Se generan versiones oncogénicas de proteínas citoplásmicas de la cascada de señalización que se mantienen activas siempre:
el caso mejor estudiado es el de la familia de proteínas Ras; los productos de la familia Ras unen GTP, se asocian a GTPasas y actúan como transductores de señales para receptores de factores de crecimiento en la superficie celular; el oncogén Ras mutado actúa constitutivamente, uniendo siempre GTP; formas de Ras hiperactivo se encuentran presentes en un cuarto de todos los tumores humanos, incluyendo carcinomas (tumores epiteliales) de colon, páncreas y pulmón;

proteínas citoplasmáticas con actividad kinasa: por ejemplo la proteína c-Raf puede ir al núcleo para ejercer la función recibida en la membrana activada, actuando como segundo mensajero; la forma oncogénica de Raf ha perdido las secuencias reguladoras del extremo amino y está constitutivamente activa;
otro tipo, c-Crk, es una proteína citoplasmática que estabiliza las tirosina kinasas;

Núcleo: factores de transcripción o secuencias asociadas constitutivas

 

Se producen versiones oncogénicas de factores de transcripción o secuencias asociadas que funcionan en todo momento:
la alteración oncogénica de los factores de transcripción los convierte en proteínas oncogénicas con pérdida de sus elementos negativos o pérdida de su dominio activo (mutación dominante negativa): es el caso de la familia de factores de transcripción myc); normalmente, las células sólo producen Myc cuando son estimuladas mediante factores de crecimiento, y una vez producidos estimulan la transcripción de genes que activan la proliferación celular; sin embargo, en muchos tipos de cáncer (sobre todo en los asociados con los tejidos hematopoyéticos), los niveles de Myc permanecen elevados aún en ausencia de factores de crecimiento;
otros oncogenes que codifican para factores de transcripción constitutivos son myb, fos, jun, erb-A y rel.
modificación de secuencias reguladoras que están próximas a genes codificantes, compuestos por segmentos cortos de ADN que sirven como diana para los factores de transcripción que activan los genes codificantes; muchas de estas secuencias reguladoras se localizan fuera de las secuencias codificadoras de proteínas, en la zona del ADN no codificante o ADN basura, que puede representar el 97% del genoma humano.

 

Aunque los genes nucleares son capaces de perpetuar la proliferación celular, no tienen capacidad de formar tumores malignos. Para adquirir la capacidad tumorogénica es preciso la activación de un segundo oncogén, generalmente citoplasmático, por lo que para que aparezca un tumor maligno es necesario la activación de varios oncogenes.

Según la función de la proteína codificada

Oncogenes que codifican proteínas G: el más común es el Ras. Este gen codifica una proteína G monomérica que, en el protooncogen, al estar desactivada, hidroliza el GTP a GDP, desactivando la proliferación celular. El oncogen, en cambio, la mantiene en su forma activada. Así, no puede hidrolizar el GTP y la proliferación celular continúa.
Oncogenes que codifican factores de crecimiento o sus receptores: el oncogen sis (virus del sarcoma de simio) codifica el factor de crecimiento PDGF, cuya producción excesiva estimula la proliferación celular. El erb-B (eritroblastosis aviar) rige la formación de un receptor para el factor de crecimiento EGF, que al estar alterado actúa como si estuviera permanentemente unido a EGF, estimulando la proliferación celular.

Oncogenes que codifican proteínas quinasas de serina-treonina y de tirosina: Raf es una quinasa de serina-treonina que actúa en el inicio de la cascada del AMP cíclico, que es la vía primaria del control de la proliferación celular. El oncogen mantiene a Raf en la forma activa, evitando que se desactive la proliferación. El gen Src es una quinasa de tirosina que produce señales intracelulares, muchas de ellas relacionadas con la proliferación celular.

Oncogenes que codifican factores de transcripción nuclear: el gen Myc causa el paso de G0 a G1 en una proliferación celular que no debería ocurrir.
Oncogenes que codifican productos que afectan a la apoptosis: el gen Bcl-2, al estar sobreexpresado, suprime la apoptosis.

Activación de los oncogenes

La activación de un protooncogén y su transformación a un oncogén se produce por mutaciones ocasionadas por causas físicas como las radicaciones ionizantes, causas químicas como los carcinógenos, causas biológicas como los virus oncogénicos o causas hereditarias, por mutaciones transmitidas a lo largo de generaciones o por fallo en alguno de los mecanismos de reparación del ADN.

 

Los mecanismos por los que un protooncogén puede ser transformado en un oncogén son cuantitativos y cualitativos.

Mecanismos cuantitativos

1.Inserción de un promotor viral: Algunos retrovirus contienen una secuencia promotora llamada LTR (Long Terminal Repeat, en inglés), que cuando es incorporado al ADN de la célula infectada adyacente a las secuencias reguladoras de un protooncogén, se produce un aumento en la expresión de ese gen que queda bajo el control del promotor viral LTR, produciéndose alteraciones en el crecimiento y diferenciación celular.

2.Translocación o reordenación cromosómica: Es el cambio de localización de una porción cromosómica, con los genes que lleva incorporados a otra ubicación distinta dentro del mismo cromosoma o de otro, que pueden afectar a la expresión o función bioquímica de un protooncogén. Las translocaciones ocurren frecuentemente en los tumores hematológicos como los linfomas y leucemias. Por ejemplo el protooncogén c-myc está situado en el cromosoma 8 y puede trasladarse al cromosoma 14. Esta nueva posición produce una sobreexpresión de la proteína que codifica, dando lugar al linfoma de Burkitt. También la leucemia mieloide crónica se produce por la translocación recíproca entre el cromosoma 9 y 22, produciéndose un oncogén híbrido entre el gen c-abl del cromosoma 9 y la región bcr del cromosoma 22, dando lugar al cromosoma Philadelphia.

3.Amplificación: Es el aumento del número de copias del mismo protooncogén del genoma, incluso varias miles de veces. Los cromosomas de los tumores con oncogenes amplificados poseen trastornos estructurales que se visualizan fácilmente en el cariotipo como regiones con bandas anómalas, regiones teñidas homogéneamente (Homogeneously Staining Regions, HSR en inglés) o “diminutos dobles” (double minutes, DM en inglés) que son pequeños fragmentos extracromosómicos de tamaño variable que se replican automáticamente. En varios tumores se ha detectado amplificación oncogénica y el grado de amplificación está muy relacionado en el estadio y pronóstico del tumor. La sobreexpresión por amplificación del oncogén n-myc produce el neuroblastoma, aunque también se encuentra en otros tumores. El aumento del número de copias de un oncogén además de producir un aumento de la proteína que codifica y que actúa como factor de crecimiento, también produce un mayor aumento de receptores al factor de crecimiento. Los protooncogenes amplificados en los tumores humanos pertenecen sobre todo a una de estas tres familias: erb B, ras o myc. Se desconoce todavía si la amplificación protooncogénica es causa o produce malignidad en un tumor, por ejemplo para que adquiera la capacidad de metastatizar o es un efecto de la transformación maligna de un tumor ya que ocurre en tumores grandes, poco diferenciados y que tienen metástasis, cualidades que aumentan la probabilidad de transformación maligna de la amplificación.

4.Hipometilación: Se estima que entre un 2 y un 7% de los residuos de citosina en el ADN están metilados. Cuando los grupos metilo (CH3) se localizan en secuencias de ADN promotoras de genes, la iniciación de la transcripción se encuentra mecánicamente interferida, siendo el grado de transcripción inversamente proporcional a la metilación. La disminución de grupos metilo en las bases de citosina de una secuencia promotora de un protooncogén, activa su transcripción y la posible transformación maligna a un oncogén.

Mecanismos cualitativos

1.Mutación puntual: La sustitución de una base nitrogenada en el ADN de un gen, puede producir un cambio en el aminoácido identificado por el codón que presenta la mutación, que provoca un cambio estructural en la proteína sintetizada por ese gen, alterándose su función, por lo que la sustitución de una sola base nitrogenada en la cadena de ADN puede transformar un protooncogén en un oncogén. Por ejemplo el oncogén ras modifica un codón de lectura que convierte la glicina en valina. Oncogenes homólogos como el H-RAS, K-RAS Y N-RAS también poseen mutaciones puntuales en otras localizaciones. Los puntos donde se producen dichas mutaciones son críticos para el control del crecimiento celular normal, ya que en el caso del oncogén ras, las mutaciones impiden la conversión de la forma activa a inactiva, con la consiguiente alteración en el control de la proliferación celular.
2.Deleción del material genético: La pérdida de material genético de un cromosoma puede activar a un oncogén por medio de tres mecanismos:
1.La pérdida puede ser de una secuencia inhibitoria de un protooncogén, que provoca la sobreexpresión del producto del oncogén.
2.La pérdida puede provocar que el oncogén quede más cerca de una secuencia promotora, produciendo también una sobreexpresión.
3.La pérdida puede ser de un gen supresor tumoral, y suele ser el mecanismo probablemente más importante por el que una pérdida cromosómica puede activar un oncogén.

 

Proteínas codificadas por los oncogenes

 

Los protooncogenes codifican las proteínas necesarias que intervienen en el control de la mayor parte de los mecanismos por los que se regula la proliferación celular como:

Factores de crecimiento.

Receptores de factores de crecimiento.
Receptores hormonales.
Factores de transmisión intracelular o segundos mensajeros como:
Proteínas con actividad tirosinquinasa.
Proteínas de unión a guanosina trifosfato.
Factores de transcripción nuclear.

 

Historia de los oncogenes

 

El inicio del descubrimiento de los oncogenes fue a través de los estudios del patólogo Francis Peyton Rous que trabajaba en el Instituto Rockefeller de Nueva York en 1910. Rous transmitió el sarcoma de pollo, mediante la inyección a docenas de gallinas de un extracto de cultivo celular tumoral, que no contenía células vivas. Con este procedimiento consiguió reproducir el tumor y sospechó que el agente causal debería ser de menor tamaño que las células y que las bacterias, por lo que podría corresponder a un virus, aunque no lo llamó así, sino agente carcinógeno. Más tarde descubrió que era un virus y por sus descubrimientos le concedieron el premio Nobel de Medicina en 1966.

 

El virus del sarcoma de Rous (src) es el prototipo de los retrovirus, demostrando que la información genética no se transfiere solamente de forma unidireccional de ADN a ARN y de éste a proteínas, sino que los retrovirus mediante la enzima transcriptasa inversa, son capaces de sintetizar ADN a partir de ARN. Además de descubrir que el src era carcinogénico, se descubrió que estaba formado por cuatro genes, tres de los cuales imprescindibles para la multiplicación del virus y el cuarto gen, el v-src, que no realiza ninguna función en el virus, pero que en las células produce la transformación maligna cuando se infectan por el virus. En 1975 el trabajo de los Dres Ferrer-Roca O. y Egozcue Cuixart J. sobre la importancia de los virus ubicuos desarrollaba la teoría de la correlación cariotipo tumoral dentro de la teoría somatico-viral del cáncer en la que se estipulaba que la inserción de los virus oncogenos provocaban las anomalias cromosómicas de los tumores y luego sufrían un proceso de selección clonal. En 1989 John Michael Bishop, que también recibió el premio Nobel de Medicina en 1989, descubrió mediante técnicas de ingeniería genética que las secuencias homólogas del v-src también se encuentran en el ADN de las células normales, tanto de aves como de muchos vertebrados e incluso en el ser humano, demostrando así que el oncogén src procede de un gen normal animal, un protooncogén, por lo que la transformación cancerosa se produce en genes normales, los protooncogenes que realizan funciones muy importantes en la proliferación y diferenciación celular. El estudio de la secuencia de nucleótidos del v-src, al poseer intrones y exones, que son secuencias exclusivas de ADN animales y no virales, se dedujo que este gen no pertenece al virus, sino que debió ser arrastrado por el virus después de unirse y desprenderse del ADN de alguna célula animal infectada durante la evolución.

 

El protooncogén c-src, de las células normales codifica una proteína llamada por Bishop pp60c-src que está muy unida a la superficie interior de la membrana celular, capaz de fosforilar las tirosinas. Se sabe que las células cancerosas que contienen el oncogén v-src activo, presentan una proteína pp60c-src anormal, a la que le falta un residuo de tirosina en un lugar concreto de su conformación y que en la versión normal de la proteína está fosforilada para bloquear la fosforilación de otras proteínas en la transmisión de señales. Por eso la pp60c-src mutada está continuamente funcionando, añadiendo grupos fosfato en estas proteínas de transmisión de señales en las células cancerosas.

 

La demostración final de que el cáncer es una enfermedad genética se remonta a principio de los años ochenta, gracias a Robert A.Weinberg, Geofrey M. Cooper, Michael Wigler y Mariano Barbacid pertenecientes a equipos de investigación diferentes. Estos cuatro científicos aislaron muestras de ADN de diferentes tumores humanos y lo añadieron a cultivos celulares de fibroblastos no tumorales de ratón. Las células fibroblásticas normales dejan de multiplicarse cuando entran en contacto unas con otras, fenómeno denominado inhibición por contacto, mientras que grupos celulares de los cultivos de fibroblastos que contenían ADN tumoral se multiplicaban sin control, perdiendo la inhibición por contacto y además formaban nódulos tumorales al inocularlos en ratones inmunodeprimidos, fenómeno que no ocurría al inyectar fibroblastos normales. Se volvieron a aislar las células fibroblásticas transformadas en tumorales, fragmentando su ADN mediante enzimas de restricción, y los fragmentos obtenidos de ADN se inyectaron de nuevo en fibroblastos normales, volviéndose unos cancerosos y otros no. El proceso de aislar a las células tumorales, fragmentar su ADN e inocularlo a células normales se repitió varias veces, hasta aislar cada vez más fragmentos de ADN humano que provoca cáncer, es decir los oncogenes.