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LABORATORIOS FARMACEUTICOS EN QUITO

 

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LABORATORIOS FARMACEUTICOS
TELEFONO
DIRECCION
Abbott Laboratorios del Ecuador
3992500
República del Salvador y Portugal Edificio Gibraltar
Boheringer Ingelheim del Ecuador
3979900
Shirys y Portugal Edificio Parque Central
Bristol Mayers Squibb / Ginsberg
4002800
Coruña y Avenida Orellana
Farmacid
3829620
Avenida Ilaló 1048 entre Conocoto y San Rafael
Garcos
2223652
Luis Codero E1 - 55 y Avenida 10 de Agosto
Gupo Pharma S.A.
3819760
Naciones Unidas y Avenida Amazonas
Hospimedikka
3463019
De Las Avellanas y El Juncal
Laboratorios Bago del Ecuador
3230496
Lizardo García y 12 de Octubre
Laboratorios Chalver del Ecuador
2251413
Avenida Japón y Vicente Cardenas
Laboratorios Lira
2140400
José Vinueza e Interoceánica Sector La Morita
Maxima Medical
2900540
Edificio Alcatel Pinta y Rábida
Medicamenta Ecuatoriana
5005005
Diguja y Vozandes
Naturpharma
3238095
La Pradera y Mariana de Jesús
Novartis
2464111
Avenida Amazonas N37 - 29 y Unión Nacional de Periodistas
Pharmabrand
3822480
Edificio Uziel - Ignacio Veintimilla y Leonidas Plaza
Química Ariston
2470817
Joaquín Mancheno Oe1 - 09 y Francisco García
Roemmers
2234661
Coruña 27 - 36 y Orellana Edificio La Maraleja Business Center
Tecnandina
2985800
Manuel Cordova Galarza Km. 6 1/2
Tecnoquimicas
3324064
Portugal E10 - 77 Edificio Ambar

 

 

 

 

Un medicamento es uno o más fármacos integrados en una forma farmacéutica, presentado para expendio y uso industrial o clínico, y destinado para su utilización en personas o en animales, dotado de propiedades que permiten el mejor efecto farmacológico de sus componentes con el fin de prevenir, aliviar o mejorar el estado de salud de las personas enfermas, o para modificar estados fisiológicos.

 

Historia


Desde las más antiguas civilizaciones el hombre ha utilizado como forma de alcanzar mejoría en distintas enfermedades productos de origen vegetal, mineral, animal o en los últimos tiempos sintéticos. ​El cuidado de la salud estaba en manos de personas que ejercen la doble función de médicos y farmacéuticos. Son en realidad médicos que preparan sus propios remedios curativos, llegando alguno de ellos a alcanzar un gran renombre en su época, como es el caso del griego Galeno (130-200 d.C.). De él proviene el nombre de la Galénica, como la forma adecuada de preparar, dosificar y administrar los fármacos. En la cultura romana existían numerosas formas de administrar las sustancias utilizadas para curar enfermedades. Así, se utilizaban los electuarios como una mezcla de varios polvos de hierbas y raíces medicinales a los que se les añadía una porción de miel fresca.

La miel además de ser la sustancia que sirve como vehículo de los principios activos, daba mejor sabor al preparado. En ocasiones se usaba azúcar. También se utilizaba un jarabe, el cual ya contenía azúcar disuelta, en vez de agua y el conjunto se preparaba formando una masa pastosa. Precisamente Galeno hizo famosa la gran triaca a la que dedicó una obra completa, y que consistía en un electuario que llegaba a contener más de 60 principios activos diferentes. Por la importancia de Galeno en la Edad Media, se hizo muy popular durante esta época dejando de estar autorizada para su uso en España en pleno siglo XX.

 

Es precisamente en la Edad Media donde comienza su actividad el farmacéutico separado del médico. En su botica realiza sus preparaciones magistrales, entendidas como la preparación individualizada para cada paciente de los remedios prescritos, y se agrupan en gremios junto a los médicos. En el renacimiento se va produciendo una separación más clara de la actividad farmacéutica frente a médicos, cirujanos y especieros, mientras que se va produciendo una revolución en el conocimiento farmacéutico que se consolida como ciencia en la edad moderna. La formulación magistral es la base de la actividad farmacéutica conjuntamente con la formulación oficinal, debido al nacimiento y proliferación de farmacopeas y formularios, y esta situación continúa hasta la segunda mitad del siglo XIX.

 

A partir de este momento empiezan a aparecer los específicos, que consistían en medicamentos preparados industrialmente por laboratorios farmacéuticos. Es así, que las formas galénicas no adquirirán verdadero protagonismo hasta alrededor de 1940, cuando la industria farmacéutica se desarrolla y éstas comienzan a fabricarse en grandes cantidades. Desde entonces hasta hoy en día las maneras en que se presentan los medicamentos han evolucionado y la diversidad que encontramos en el mercado es muy amplia.

 

Forma farmacéutica


Forma galénica o forma farmacéutica es la disposición individualizada a que se adaptan los fármacos (principios activos) y excipientes (materia farmacológicamente inactiva) para constituir un medicamento. O dicho de otra forma, la disposición externa que se da a las sustancias medicamentosas para facilitar su administración.

El primer objetivo de las formas galénicas es normalizar la dosis de un medicamento, por ello, también se las conoce como unidades posológicas. Al principio, se elaboraron para poder establecer unidades que tuvieran una dosis fija de un fármaco con el que se pudiera tratar una determinada patología.

La importancia de la forma farmacéutica reside en que determina la eficacia del medicamento, ya sea liberando el principio activo de manera lenta, o en su lugar de mayor eficiencia en el tejido diana, evitar daños al paciente por interacción química, solubilizar sustancias insolubles, mejorar sabores, mejorar aspecto, etc.

 

Clasificación

 

os medicamentos se dividen en cinco grupos:

Especialidad farmacéutica: Es el medicamento de composición e información definidas, de forma farmacéutica y dosificación determinadas, preparado para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensación al público, con denominación, embalaje, envase y etiquetado uniformes según lo dispongan las autoridades sanitarias.
Fórmula magistral: Es el medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado por el farmacéutico, o bajo su dirección, para cumplimentar expresamente una prescripción facultativa detallada de las sustancias medicinales que incluye, según las normas técnicas y científicas del arte farmacéutico, dispensado en su farmacia o servicio farmacéutico y con la debida información al usuario.


Preparado o fórmula oficinal: Es aquel medicamento elaborado y garantizado por un farmacéutico o bajo su dirección, dispensado en su oficina de farmacia o servicio farmacéutico, enumerado y descrito por el Formulario, destinado a la entrega directa a los enfermos a los que abastece dicha farmacia o servicio farmacéutico.
Medicamento prefabricado: Es el medicamento que no se ajusta a la definición de especialidad farmacéutica y que se comercializa en una forma farmacéutica que puede utilizarse sin necesidad de tratamiento industrial y al que la autoridad farmacéutica otorgue autorización e inscriba en el registro correspondiente.
Medicamento en investigación: Forma farmacéutica de una sustancia activa o placebo, que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluidos los productos con autorización de comercialización cuando se utilicen o combinen, en la formulación o en el envase, de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no autorizada, o para obtener más información sobre un uso autorizado.


Además, pueden recibir algunos calificativos específicos como:

Medicamento citostático
Medicamento compasivo
Medicamento esencial
Medicamento heroico: de acción muy enérgica que solo se aplica en casos extremos.​
Medicamento huérfano
Medicamento milagroso
Medicamentos similares
Según la prescripción médica
En España y algunos países latinoamericanos, los medicamentos se dispensan, distribuyen o venden exclusivamente en las farmacias. Existen dos tipos de medicamentos según la prescripción médica:

 

Medicamento de venta libre: Son aquellos medicamentos que se distribuyen libremente en las farmacias, sin necesidad de prescripción o receta médica. Se dividen en dos categorías:
Las Especialidades farmacológicas publicitarias (EFP) se corresponden con medicamentos publicitados en los medios de comunicación de masas como, por ejemplo, la televisión.


Los productos OTC ("Over the Counter") son fármacos destinados al alivio, tratamiento o prevención de afecciones menores, con los que se posee una amplia experiencia de uso y han sido expresamente autorizados como tales.


Medicamento con receta médica: Son aquellos medicamentos recetados por un médico, enfermero, podólogo u odontólogo para el tratamiento de una enfermedad o síntoma en concreto.


Para prescribir una receta: ARTÍCULO 28. La receta médica es el documento que contiene, entre otros elementos, la prescripción de uno o varios medicamentos y podrá ser emitida por:

I. Médicos; II. Homeópatas; III. Cirujanos dentistas; IV. Médicos veterinarios, en el área de su competencia; V. Pasantes en servicio social, de cualquiera de las carreras anteriores, y VI.

 

Enfermeras y parteras.

Los profesionales a que se refiere el presente artículo deberán contar con cédula profesional expedida por las autoridades educativas competentes. Los pasantes, enfermeras y parteras podrán prescribir ajustándose a las especificaciones que determine la Secretaría.

 

ARTICULO 29. La receta médica deberá contener impreso el nombre y el domicilio completos y el número de cédula profesional de quien prescribe, así como llevar la fecha y la firma autógrafa del emisor.

 

ARTÍCULO 30. El emisor de la receta al prescribir, indicará la dosis, presentación, vía de administración, frecuencia y tiempo de duración del tratamiento.

ARTÍCULO 31. El emisor de la receta prescribirá los medicamentos de conformidad con lo siguiente:

 

I.             Cuando se trate de los incluidos en el Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables a que hace referencia el artículo 75 de este ordenamiento, deberá anotar la Denominación Genérica y, si lo desea, podrá indicar la Denominación Distintiva de su preferencia, y

II.            En el caso de los que no estén incluidos en el Catálogo referido en la fracción anterior, podrá indistintamente expresar la Denominación Distintiva o conjuntamente las Denominaciones Genérica y Distintiva.

 

Cuando en la receta se exprese la Denominación Distintiva del medicamento, su venta o suministro deberá ajustarse precisamente a esta denominación y sólo podrá sustituirse cuando lo autorice expresamente quien lo prescribe.

 

Según derecho de explotación


Medicamento con patente: aquellos medicamentos de investigación propia del laboratorio que los comercializa, sujetos a la protección comercial que brindan las agencias internacionales de patentes.


La patente no se limita a la molécula, sino también a la formulación, mecanismo de producción, o asociación con otras moléculas. Mediante sucesión de patentes las casas farmacéuticas consiguen prolongar el periodo de exclusividad de sus presentaciones comerciales, aun cuando presentaciones anteriores de la misma molécula hayan quedado libres.

Medicamento genérico: aquellas presentaciones de moléculas que ya no están protegidas por la patente de su investigador.
Pueden ser libremente producidas por otros laboratorios y suelen conllevar un menor precio. Las distintas Agencias del medicamento y organizaciones reguladores nacionales aseguran las similares bioequivalencia y biodisponibilidad de los medicamentos genéricos frente a aquellos que les son referencia.

 

Según la vía de administración


Existen numerosas formas de clasificar las formas galénicas, según el factor que tengamos en cuenta: su estado físico, la vía de administración, el origen de sus componentes, etcétera. No obstante la más utilizada y la más útil desde el punto de vista de la medicina es la clasificación según la vía de administración que usen.

 

Oral
La mayor parte de los fármacos administrados vía oral buscan una acción sistémica, tras un proceso previo de absorción entérica. En la absorción oral intervienen factores dependientes del individuo y otros dependientes de los fármacos que van a influir en la mayor o menor eficacia del fármaco administrado. Así mismo, la vía oral es motivo frecuente de interacciones farmacológicas, artículo éste que aconsejamos consultar para conocer la importancia de factores como el pH, toma o no de alimentos, tipo de éstos, velocidad del tránsito intestinal, u otros muchos que pueden influir en la absorción de un fármaco.

 

Sublingual


Una forma especial de administración oral es la vía sublingual. En esta vía normalmente, se utilizan comprimidos que se disuelven debajo de la lengua absorbiéndose directamente. Tiene el inconveniente de ser exclusivamente permeable al paso de sustancias no iónicas, muy liposolubles. Esto hace que sólo puedan administrarse por esta vía fármacos de gran potencia terapéutica como la nitroglicerina o el isosorbide. Se utiliza para conseguir una acción terapéutica rápida o para fármacos que posean un alto grado de metabolización hepática, se degraden por el jugo gástrico o no sean absorbidos por vía oral. No obstante también se encuentran en el mercado presentaciones por comodidad del usuario. (Véase la formulación Flas en el epígrafe de innovaciones galénicas).

 

Parenteral


La biodisponibilidad de un fármaco administrado vía parenteral depende de sus características fisicoquímicas, de la forma farmacéutica y de las características anatomofisiológicas de la zona de inyección:

 

Vía intravenosa


Proporciona un efecto rápido del fármaco y una dosificación precisa, sin problemas de biodisponibilidad. Puede presentar, no obstante, graves inconvenientes, como la aparición de tromboflebitis, así como problemas de incompatibilidades entre dos principios activos administrados conjuntamente en la misma vía. Tiene el inconveniente de que no permite la administración de preparados oleosos debido a la posibilidad de originar una embolia grasa. Tampoco podrán usarse productos que contengan componentes capaces de precipitar algún componente sanguíneo o hemolizar los hematíes.

 

Vía intraarterial


Utilizada en el tratamiento quimioterápico de determinados cánceres; permite obtener una máxima concentración del fármaco en la zona tumoral, con unos mínimos efectos sistémicos.

 

Vía intramuscular


Se utiliza para fármacos no absorbibles por vía oral o ante la imposibilidad de administración del fármaco al paciente por otra vía ya que admite el ser utilizada para sustancias irritantes. Numerosos factores van a influir en la biodisponibilidad del fármaco por vía IM (vascularización de la zona de inyección, grado de ionización y liposolubilidad del fármaco, volumen de inyección, etc.). Esta vía es muy utilizada para la administración de preparados de absorción lenta y prolongada (preparados “depot”).

 

Vía subcutánea


De características similares a la anterior pero al ser la piel una zona menos vascularizada, la velocidad de absorción es mucho menor. Sin embargo, dicha velocidad puede ser incrementada o disminuida por distintos medios. No puede utilizarse para sustancias irritantes ya que podría producir necrosis del tejido.

 

Otras vías parenterales


De uso menos frecuente son la intradérmica, la intraaracnoidea o intratecal, epidural, intradural, intraósea, intraarticular, peritoneal o la intracardiaca.

Los preparados para administración parenteral son formulaciones estériles destinadas a ser inyectadas o implantadas en el cuerpo humano. A continuación se enumeran cinco de las más representativas:

Preparaciones inyectables. Son preparaciones del principio activo disuelto (disolución), emulsionado (emulsión) o disperso (dispersión) en agua o en un líquido no acuoso apropiado.
Preparaciones para diluir previamente a la administración parenteral. Soluciones concentradas y estériles destinadas a ser inyectadas o administradas por perfusión tras ser diluidas en un líquido apropiado antes de su administración.


Preparaciones inyectables para perfusión. Son soluciones acuosas o emulsiones de fase externa acuosa, exentas de pirógenos, estériles y, en la medida de lo posible, isotónicas con respecto a la sangre.


Polvo para preparaciones inyectables extemporáneas. Sustancias sólidas estériles, dosificadas y acondicionadas en recipientes definidos que, rápidamente tras agitación, en presencia de un volumen prescrito de líquido estéril apropiado, dan lugar a soluciones prácticamente límpidas, exentas de partículas, o bien a suspensiones uniformes.


Implantes o pellet. Pequeños comprimidos estériles de forma y tamaño adecuados que garantizan la liberación del principio activo a lo largo de un tiempo prolongado.


Por vía parenteral es posible la liberación retardada o prolongada de los principios activos a partir del punto de inyección. Esto se puede conseguir realizando diversas manipulaciones galénicas. Una de ellas consiste en sustituir una solución acuosa por una oleosa, en el caso de que el principio activo sea liposoluble. El método más clásico consiste en inyectar derivados poco hidrosolubles del principio activo, en forma de suspensiones amorfas o cristalinas (p. e., preparaciones retard de insulina). A veces, el principio activo puede también adsorberse sobre un soporte inerte desde el que será liberado, o bien fijarse en forma de microcápsulas, o incorporarse en liposomas para vectorizar algunos fármacos e, incluso ser tratado químicamente (profármaco) a fin de modificar sus propiedades fisicoquímicas.

 

Baños


Consisten en la inmersión de todo o parte del cuerpo en una solución acuosa a la que se añaden determinados productos. Los más utilizados son los baños coloidales, que tanto tibios como calientes actúan como sedantes y antipruriginosos. En su preparación se mezcla una taza de almidón en un litro de agua y posteriormente esta preparación se hecha al agua del baño. En los baños oleosos se sustituye el almidón por aceites fácilmente dispersables, produciendo una suspensión homogénea. Actualmente se utilizan sobre todo los baños de sales, potenciados por el mundo de la cosmética.

 

Percutánea o transdérmica


A pesar de lo comentado respecto a la dificultad para la absorción de los principios activos, siempre existe la posibilidad de que se absorba una parte de los mismos a través de la piel. Este fenómeno se da con más intensidad en las zonas donde la piel está menos queratinizada (cara), donde se favorece la humedad (pliegues corporales) o en pieles más sensibles como la de los niños. Por otra parte, en ocasiones, sí que nos interesa que el principio activo sea absorbido para hacer su efecto a nivel sistémico. Esta vía, se conoce como vía percutánea o vía transdérmica y presenta unas características especiales.

Los sistemas terapéuticos transdérmicos (STT) son formas de dosificación ideados para conseguir el aporte percutáneo de principios activos a una velocidad programada, o durante un periodo de tiempo establecido. Existen varios tipos de sistemas transdérmicos, entre los que se encuentran:

 

Parches transdérmicos


Forma galénica consistente en un reservorio con principio activo que se libera lentamente al aplicarlo sobre la piel. Se persigue que el fármaco pase a la circulación sistémica a través de la piel y no la actividad del fármaco en la propia piel. Estos parches proporcionan niveles plasmáticos terapéuticos constantes del fármaco, siempre que la piel permanezca intacta. Aunque relativamente recientes, tienen numerosas indicaciones y son objeto de continua investigación.

 

La iontoforesis


Técnica utilizada en fisioterapia que consiste en la introducción de un fármaco o principio activo (mediante la utilización de corriente galvánica u otras formas de corrientes derivadas de esta) a través de la piel.

 

Consiste en la colocación sobre la piel de dos electrodos que, por su polaridad, hacen que un fármaco cargado iónicamente atraviese la piel. Se produce por la interacción de la polaridad del electrodo con la carga iónica de la sustancia elegida (mediante el rechazo de los iones en el polo del mismo signo).

Las vías de introducción a través de la piel son sobre todo: folículos pilosos, glándulas sudoríparas y sebáceas, por interponer menor resistencia para el paso de sustancias.

De esta manera son administrados por vía percutánea fármacos cargados eléctricamente, sin producir efectos generales en el organismo, ya que sus efectos son locales.

 

Inhalada


Aerosoles, son dispositivos que contienen soluciones o suspensiones de un principio activo, envasadas en un sistema a presión de manera que, al accionar la válvula, se produce la liberación del principio activo en forma de microgotas impulsado gracias a un agente propelente. Los principios activos que pueden ser vehiculizados en esta forma galénica son numerosos:
Agonistas β2 adrenérgicos:
De Acción corta: salbutamol, levalbuterol, terbutalina y bitolterol.
De acción prolongada: salmeterol, formoterol, bambuterol.
Anticolinérgicos, como el bromuro de ipratropio.
Glucocorticoides: beclometasona o fluticasona.
Su uso por vía inhalada nos orienta hacia las patologías que se beneficiarían del tratamiento con los aerosoles:​

Crisis asmática.
Tratamiento de mantenimiento de la alergia respiratoria o asma extrínseca.
En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tanto en el mantenimiento como en la profilaxis de las reagudizaciones.

Inhaladores de polvo seco: a partir del medicamento en estado sólido, se liberan partículas suficientemente pequeñas de forma sincrónica con la inspiración; la fuerza de la inhalación arrastra el producto.
Nebulizadores: son dispositivos que hacen pasar una corriente de aire sobre un líquido que lleva el principio activo en disolución. Se generan partículas uniformes y muy finas del principio activo (líquido) que son inspiradas junto con el aire que inyecta el nebulizador. Este sistema permite que el fármaco penetre más profundamente en las vías aéreas.


Inhalaciones.
Insuflaciones

Gluten en los medicamentos
Los medicamentos, tanto recetados como de venta libre, pueden contener gluten, harinas u otros productos derivados, hecho que es importante tener en cuenta en personas que padecen algún trastorno relacionado con el gluten.

 

En España, la legislación obliga a declarar en el prospecto de los medicamentos la presencia de gluten, cuando ha sido añadido como excipiente de forma intencionada.15​ No obstante, no es posible conocer si un medicamento contiene trazas de gluten, las cuales suponen un riesgo para las personas celíacas y deben ser evitadas.​ Es probable que en este caso las trazas sean tan pequeñas que no supongan ningún riesgo, pero algunos autores consideran que para garantizar el uso seguro de los medicamentos deberían ser especificadas en el prospecto, el etiquetado y la ficha técnica.

 

La legislación actual en España, y en otros países como Estados Unidos, no exige a los fabricantes el análisis ni la declaración de las trazas de gluten derivadas de residuos durante el proceso de producción de los principios activos o excipientes. Asimismo, los excipientes y los procesos de fabricación pueden cambiar o no estar completamente descritos.

La legislación actual solo exige analizar si hay gluten cuando se utiliza almidón de trigo, avena, cebada o centeno como excipiente.​ En el caso de que se hayan empleado almidones de maíz, patata, arroz y sus derivados, solo obliga a analizar que no existan almidones de otro origen y especificar en el prospecto, el etiquetado y la ficha técnica del medicamento el almidón y la planta de la que procede.

 

Solo algunos fabricantes realizan controles del producto final y declaran voluntariamente que sus productos son libres de trazas de gluten.​ Las conclusiones del Grupo de Trabajo de Nutrición del Colegio Oficial de Farmacéuticos de Bizkaia son que ningún laboratorio verifica analíticamente el contenido de gluten de los medicamentos genéricos que elaboran, aunque aseguran que cumplen la legislación vigente.

Generalmente, los profesionales de la salud ignoran las fuentes potenciales de gluten16​ y los farmacéuticos no siempre disponen del tiempo necesario ni los recursos de información adecuados. Por lo tanto, se convierte en labor de los pacientes asegurarse de si sus medicamentos son o no son libres de trazas de gluten.16​ Para aclarar las dudas y recabar la información precisa, el procedimiento indicado es realizar una consulta directamente con el laboratorio.

 

Advertencias en medicamentos que contienen almidones de cereales con gluten
Según el artículo 34 del Real Decreto 1345/2007 y la Circular 02/2008 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, cuando un medicamento contenga como excipiente almidón de trigo, avena, cebada, centeno o cualquiera de sus derivados, además de la declaración obligatoria de su presencia, se deberá incluir la siguiente información:

• Si el medicamento contiene menos de 20 ppm de gluten, se declarará su presencia pero también se indicará: «es adecuado para pacientes celíacos» y «los pacientes con alergia a X (distinta de la enfermedad celíaca) no deben tomar este medicamento». • Si el medicamento contiene más de 20 ppm se incluirá la siguiente información: «este medicamento contiene almidón de X, que equivale a ‘x’ ppm de gluten, lo quedebe ser tenido en cuenta por los pacientes celíacos» y «los pacientes con alergia a X (distinta de la enfermedad celíaca) no deben tomar este medicamento».

 

Producción


Los medicamentos son producidos generalmente por la industria farmacéutica. Los nuevos medicamentos pueden ser patentados, cuando la empresa farmacéutica ha sido la que ha investigado y lanzado al mercado el nuevo fármaco. Los derechos de producción o licencia de cada nuevo medicamento está limitado a un lapso que oscila entre 10 y 20 años. Los medicamentos que no están patentados se llaman medicamentos copia; en cambio, aquellos que no están patentados pero tienen un estudio de bioequivalencia, aprobado por las autoridades locales, se llaman medicamentos genéricos.

 

Estudios de estabilidad


El objetivo de estos estudios es proveer evidencia documentada de como las características físicas, químicas, microbiológicas y biológica del medicamento varían con el tiempo bajo la influencia de factores como temperatura, humedad, luz y establecer las condiciones de almacenamiento adecuadas y el periodo de caducidad.

La estabilidad de un fármaco se puede definir como la propiedad de éste envasado en un determinado material para mantener durante el tiempo de almacenamiento y uso de las características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas entre los límites especificados.

 

Las formas de inestabilidad de un fármaco son:

Química
Solvólosis, oxidación, deshidratación, racemización, incompatibilidades de grupo.

Física
Polimorfismo, vaporización, adsorción.

Biológica
Fermentación y generación de toxinas

Fechas de expiración
Artículo principal: Fecha de caducidad


En el año 1979, en Estados Unidos se estableció una ley que pedía a las empresas farmacéuticas que pusieran la fecha hasta la cual se garantizaba la máxima potencia del medicamento. En otras palabras, no indica el momento en que ya no es seguro tomarlas ni cuando se vuelven dañinas. La mayoría de medicinas son muy durables y se degradan lentamente, por lo que la mayoría, mientras haya sido apropiadamente fabricada, mantienen su potencia en altos rangos mucho después de su fecha de caducidad. Un ejecutivo de Bayer, Chris Allen, dijo que las aspirinas que fabrican llevan una fecha de caducidad de tres años posterior a su fabricación, pero esta podría ser de incluso más y ésta aún estaría en su máxima potencia.El motivo detrás de esto yace en que constantemente están mejorando la fórmula de las aspirinas, y hacer pruebas de caducidad de más de 4 años por cada actualización sería irrazonable. Sin embargo, se han registrado problemas con medicamentos que incluyen tetraciclina; también hay excepciones en la duración, como con nitroglicerina, insulina, y algunos antibióticos líquidos.​

 

Objetivo terapéutico


Los fármacos se administran con el fin de conseguir un objetivo terapéutico

La concentración adecuada y la dosis requerida para alcanzar este objetivo dependen, entre otros factores, del estado clínico del paciente, la gravedad de la patología a tratar, la presencia de otros fármacos y de enfermedades intercurrentes.

 

Para ello se requiere no solamente lograr una respuesta farmacológica y poder mantenerla; por lo tanto, es necesario alcanzar la concentración apropiada del fármaco en el lugar de acción. Para ello es necesario conocer su farmacocinética.

 

Debido a las diferencias individuales, el tratamiento eficaz requiere planificar la administración según las necesidades del paciente.

Tradicionalmente, esto se efectuaba por medio del ajuste empírico de la dosis hasta conseguir el objetivo terapéutico.

 

Sin embargo, a menudo este método es poco adecuado debido a la demora en conseguir el efecto o a la aparición de toxicidad. Una aproximación alternativa consiste en iniciar la administración de acuerdo con la absorción, distribución y eliminación, esperadas en el paciente y, posteriormente, ajustar la dosis según la respuesta clínica y por medio del monitoreo de las concentraciones plasmáticas.

Este enfoque requiere conocer la farmacocinética del fármaco en función de la edad, el peso y las consecuencias cinéticas de las posibles enfermedades intercurrentes (renales, hepáticas, cardiovasculares o una combinación de ellas).

 

Parámetros farmacocinéticos básicos
El comportamiento farmacocinético de la mayoría de los fármacos puede resumirse por medio de algunos parámetros. Los parámetros son constantes, aunque sus valores pueden diferir de un paciente a otro y, en el mismo enfermo, en situaciones distintas.

La biodisponibilidad expresa el grado de absorción por la circulación sistémica.

La constante de absorción define la velocidad de absorción.

Las modificaciones de estos dos parámetros influyen sobre la concentración máxima, el tiempo que tarda en alcanzarse la concentración máxima y el área bajo la curva (AUC) concentración-tiempo tras una dosis oral única.

En los tratamientos crónicos, el grado de absorción es la medida más importante por la que se relaciona con la concentración media, mientras que el grado de fluctuación depende de la constante de absorción.

 

El volumen aparente de distribución es el líquido teórico corporal en que tendría que haberse disuelto el fármaco para alcanzar la misma concentración que en el plasma. Se usa para saber la dosis requerida para alcanzar una concentración determinada en la sangre. La fracción libre es útil porque relaciona la concentración total con la libre, que es quién, presumiblemente, está más asociada con los efectos farmacológicos. Es un parámetro útil sobre todo si se altera la fijación a las proteínas plasmáticas, por ejemplo en caso de hipoalbuminemia, de enfermedad renal y/ó hepática y en interacciones por desplazamiento de la unión a dichas proteínas. El volumen aparente de distribución y la fracción libre son los parámetros más utilizados para el estudio de la distribución del fármaco.

 

La velocidad de eliminación de un fármaco del organismo es proporcional a su concentración plasmática. El parámetro que relaciona a ambas medidas es el aclaramiento total o clearance, que es la suma del aclaramiento renal más el aclaramiento extrarrenal o metabólico.

 

La fracción de fármaco eliminado sin cambios (en forma inalterada) es un parámetro útil para evaluar el efecto potencial de las enfermedades renales y hepáticas sobre la eliminación de los fármacos. Una fracción baja indica que el metabolismo hepático es el mecanismo de eliminación y que una enfermedad hepática podría afectar la eliminación del fármaco. Las patologías renales producen mayores efectos en la cinética de fármacos con elevada fracción de fármaco eliminado inalteradamente.

 

La velocidad con que se extrae un fármaco de la sangre por un órgano excretor como el hígado no puede exceder la velocidad a la que llega a dicho órgano. Es decir, el aclaramiento presenta un valor límite. Cuando la extracción es elevada, la eliminación está limitada por la llegada de fármaco al tejido y, por tanto, por la perfusión de éste. Cuando el órgano de eliminación es el hígado o la pared intestinal y el fármaco se administra vía oral, una porción de la dosis administrada puede ser metabolizada durante su paso obligado a través de los tejidos hasta la circulación sistémica; es lo que se denomina efecto o metabolismo de primer paso hepático.

Por tanto, siempre que una sustancia tenga una extracción (aclaramiento) elevada en hígado o pared intestinal, la biodisponibilidad por vía oral, será baja, hasta el punto que a veces puede desaconsejar la administración vía oral,. o requerir la administración de una dosis oral muy superior a la dosis parenteral equivalente.

 

Algunos ejemplos de fármacos presentan un efecto de primer paso importante;

alprenolol,
hidralazina,
isoproterenol,
lidocaína,
meperidina,
morfina,
nifedipina,
nitroglicerina,
propranolol,
testosterona
verapamilo.


La constante de eliminación está en función de cómo se elimina el fármaco de la sangre por parte de los órganos excretores y cómo se distribuye por el organismo.

La vida media de eliminación beta, (o semivida) es el tiempo requerido para que la concentración plasmática -o la cantidad de fármaco del organismo- se reduzca en un 50%.

Para la mayoría de los fármacos, la vida media se mantiene constante a pesar de la cantidad de fármaco que esté presente en el organismo, aunque existen excepciones (difenilhidantoína, teofilina y heparina).

 

Tiempo medio de permanencia (TMP) es otra medida de la eliminación del fármaco. Se define como el tiempo medio que la molécula de un fármaco permanece en el organismo tras una administración intravenosa rápida. Al igual que el aclaramiento, su valor es independiente de la dosis administrada. Para fármacos que describen un modelo de distribución monocompartimental, el TMP se iguala al recíproco de la constante de eliminación.

 

Variabilidad de los parámetros farmacocinéticos


Se han identificado muchas de las variables que afectan los parámetros farmacocinéticos, las cuales deben tenerse en cuenta para ajustar la dosis administrada a las necesidades de cada paciente. Dado que incluso después del ajuste de las dosis suele persistir una notable variabilidad, es necesaria una monitorización cuidadosa de la respuesta farmacológica y, en muchos casos, de la concentración plasmática.

 

Edad y peso


Para algunos fármacos se han establecido con precisión los cambios farmacocinéticos relacionados con la edad y el peso. En los niños y jóvenes (de 6 meses a 20 años), la función renal se correlaciona bien con la superficie corporal. Así, en el caso de los fármacos que se eliminan principalmente en forma inalterada por la orina, el aclaramiento varía con la edad de acuerdo con el cambio de la superficie corporal. En las personas mayores de 20 años, la función renal disminuye aproximadamente un 1% al año. Teniendo en cuenta estos cambios, es posible ajustar la dosis de dichos fármacos en cada edad. También se ha demostrado que la superficie corporal se correlaciona con el aclaramiento metabólico en los niños, aunque hay muchas excepciones.

 

En los recién nacidos y los lactantes, tanto la función renal como la hepática no están completamente desarrolladas y no es posible hacer generalizaciones, excepto que existen cambios rápidos.

 

Alteración de la función renal


El aclaramiento renal de la mayoría de los fármacos varía proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, cualquiera que sea la patología renal. El cambio en el aclaramiento total depende de la contribución de los riñones en la eliminación total de dicho fármaco. Por tanto, se espera que el aclaramiento total sea proporcional a la función renal (aclaramiento de creatinina) para fármacos que se excretan exclusivamente de manera inalterada y no resulte afectado en el caso de fármacos que se eliminan por metabolismo.

A veces, en la insuficiencia renal se modifica el volumen aparente de distribución. En el caso de la digoxina, la reducción del volumen de distribución depende de la menor fijación a los tejidos. En el caso de la difenilhidantoína, el ácido salicílico y muchos otros fármacos, el volumen de distribución aumenta debido a que se reduce la fijación a las proteínas plasmáticas.

En las situaciones de estrés fisiológico (p.ej., infarto de miocardio, cirugía, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) aumenta la concentración del reactante de fase aguda (1-glucoproteína ácida). En consecuencia, aumenta la fijación a las proteínas por parte de algunos fármacos de naturaleza básica como el propranolol, la quinidina y la disopiramida; por consiguiente, disminuye el volumen aparente de distribución de estos fármacos.

 

Las enfermedades hepáticas producen modificaciones en el aclaramiento metabólico, pero no se dispone de buenos predictores de estos cambios. Se ha descrito una reducción espectacular de la metabolización de fármacos en la cirrosis hepática. En esta enfermedad a menudo se observa una disminución de la fijación a las proteínas plasmáticas debido a la menor concentración de albúmina en sangre. Habitualmente, la hepatitis aguda cursa con elevación de las enzimas séricas, por eso no se asocia a una alteración del metabolismo.

Otras enfermedades como la insuficiencia cardíaca, la neumonía, el hipertiroidismo y muchas otras enfermedades también pueden alterar la farmacocinética.

Interacciones farmacológicas


Las interacciones farmacológicas provocan cambios en los valores de los parámetros farmacocinéticos y, por tanto, en la respuesta terapéutica. Se sabe que las interacciones afectan todos los parámetros. La mayoría de ellas son graduales y su magnitud depende de la concentración de los dos fármacos en interacción. Por todo ello, son difíciles de predecir y el ajuste de las dosis es complicado.

 

Dependencia de la dosis


En determinados casos, los valores de los parámetros farmacocinéticos varían según la dosis administrada, la concentración plasmática o el tiempo; por ejemplo, la disminución de la biodisponibilidad de la griseofulvina al aumentar la dosis, debido a su menor solubilidad en las secreciones del tracto gastrointestinales alto. Otro ejemplo es el aumento desproporcionado de la concentración en equilibrio estacionario de la difenilhidantoína al aumentar el intervalo de dosificación, porque las enzimas metabolizadoras de difenilhidantoína tienen una capacidad limitada para eliminar el fármaco y la velocidad de administración habitual se aproxima a la velocidad máxima de metabolización. Por último, la reducción de la concentración plasmática de carbamazepina cuando se administra de manera crónica porque este fármaco induce su propio metabolismo.

Otras causas de variabilidad cinética dependiente de la dosis son: saturación de la fijación a las proteínas plasmáticas y tisulares (fenilbutazona), secreción saturable en el riñón (dosis altas de penicilina) y metabolismo de primer paso hepático saturable (propranolol).

Los fármacos son casi siempre compuestos extraños al organismo. Como tales, no se están formando y eliminando continuamente al igual que sucede con las sustancias endógenas. Por tanto, los procesos de absorción, biodisponibilidad, distribución y eliminación tienen una importancia capital para determinar el inicio, la duración y la intensidad del efecto farmacológico.

 

Absorción


Proceso de transporte del fármaco desde el lugar de administración hasta la circulación sistémica atravesando por lo menos una membrana celular.

La absorción de los fármacos viene determinada por sus propiedades físico-químicas, formulaciones y vías de administración.

Las formas en las que se presentan los medicamentos (p. ej., píldoras, comprimidos, cápsulas o soluciones) consisten en el fármaco y otros ingredientes. Los medicamentos se formulan para poder administrarlos por diversas vías (oral, bucal, sublingual, rectal, parenteral, tópica e inhalatoria). Un requisito esencial para que cualquier fármaco pueda absorberse es que sea capaz de disolverse. Los medicamentos sólidos (p. ej., los comprimidos) pueden disgregarse y desintegrarse, pero la absorción sólo ocurre cuando el principio activo se disuelve.

 

Transporte por las membranas celulares


Cuando los fármacos penetran en el organismo a través de la mayoría de las vías de administración (excepto la vía intravenosa o intrarterial), deben atravesar varias membranas celulares semipermeables antes de llegar a la circulación general.

Estas membranas actúan como barreras biológicas que, de modo selectivo, inhiben el paso de las moléculas del fármaco.

Las membranas celulares se componen fundamentalmente de una matriz lipídica bimolecular que contiene colesterol y fosfolípidos. Los lípidos proporcionan estabilidad a la membrana y determinan sus características de permeabilidad. En la matriz lipídica se encuentran embutidas macromoléculas proteicas globulares de volumen y composición variables. Algunas de estas proteínas de la membrana participan en el proceso de transporte y también pueden tener la función de receptores para la regulación celular.

Los fármacos atraviesan las barreras biológicas por

Difusión pasiva,
Difusión facilitada
Transporte activo
Pinocitosis.
Difusión pasiva


En este proceso, el transporte a través de la membrana celular depende del gradiente de concentración del soluto. La mayoría de las moléculas pasan a través de la membrana por difusión simple desde una zona con elevada concentración (p. ej., líquidos gastrointestinales ) hasta una zona de baja concentración (p. ej., la sangre). Puesto que las moléculas del fármaco son rápidamente transportadas a través de la circulación sistémica y se distribuyen enseguida en un gran volumen de líquidos corporales y tejidos, su concentración en el plasma es baja al principio, en comparación con la concentración en el lugar de administración; este amplio gradiente es la fuerza impulsora del proceso. La velocidad neta de difusión es directamente proporcional a este gradiente, pero depende también de la liposolubilidad, grado de ionización y tamaño molecular del fármaco y de la superficie de absorción.

Sin embargo, puesto que la membrana celular es de naturaleza lipídica, los fármacos liposolubles difunden con mayor rapidez que aquellos relativamente no liposolubles. Además, las moléculas pequeñas tienden a penetrar en las membranas con mayor rapidez que las de mayor volumen.

 

La mayoría de los fármacos son ácidos o bases orgánicas débiles que en medio acuoso están de forma ionizada y no ionizada. La importancia de este concepto está en que la fracción no ionizada suele ser liposoluble y difunde fácilmente a través de las membranas celulares. La forma ionizada no puede penetrar en las membranas tan fácilmente, debido a su baja liposolubilidad y elevada resistencia eléctrica. La resistencia eléctrica es resultante de la carga de la molécula y de los grupos con carga eléctrica de la superficie de la membrana. Por tanto, la penetración de un fármaco puede atribuirse principalmente a la fracción no ionizada.

 

La distribución de un fármaco ionizable a través de una membrana en el equilibrio viene determinada por el pKa de la sustancia que es la inversa de la constante de disociación (cuando el pH y el pK son iguales, las concentraciones de la forma ionizada y no ionizada del fármaco son iguales) y por el gradiente de pH, si existe.

En el caso de un ácido débil, cuanto mayor sea el pH, menor será el cociente entre la fracción no ionizada y la fracción ionizada. En el plasma (pH = 7,4), la proporción entre las formas no ionizada e ionizada de un ácido débil (p. ej., con un pKa de 4,4) es 1:1.000; en el jugo gástrico (pH = 1,4), la proporción se invierte, es decir, 1.000:1.

Por ejemplo:

Cuando el ácido débil, como la aspirina, se administra vía oral, el gradiente de concentración para la fracción no ionizada entre el estómago y el plasma tiende a aumentar, situación que favorece la difusión a través de la mucosa gástrica. Al alcanzar el equilibrio, las concentraciones de fármaco no ionizado en el estómago y en el plasma son idénticas porque sólo la forma no ionizada puede atravesar las membranas; la concentración de fármaco ionizado en plasma sería entonces aproximadamente 1.000 veces superior a la concentración de fármaco ionizado en la luz gástrica. En el caso de una base débil con un pKa de 4,4, la situación es la inversa.

 

Así, los fármacos que son ácidos débiles (p. ej., la aspirina), teóricamente deberían absorberse con mayor facilidad en un medio ácido (como la luz gástrica), que las bases débiles (p. ej., la quinidina). Sin embargo, independientemente del pH del fármaco, la mayor parte de la absorción tiene lugar en el intestino delgado por su extensión.

 

Difusión facilitada


Para ciertas moléculas (p.ej., glucosa), la velocidad de penetración es mayor a la esperada por su baja liposolubilidad. Se postula que existe un transportador que se combina de manera reversible con la molécula sustrato en la parte externa de la membrana celular y que el complejo transportador-sustrato difunde rápidamente a través de la membrana, liberando el sustrato en la superficie interna de la membrana. Este proceso de difusión mediado por un transportador se caracteriza por la selectividad y la saturabilidad. El transportador sólo acepta sustratos con una configuración molecular relativamente específica y el proceso está limitado por la disponibilidad de transportadores. Se trata de un mecanismo que no requiere energía, puesto que el sustrato no se transporta en contra de un gradiente de concentración.

Transporte activo
Además de la selectividad y de la capacidad de saturación, el transporte activo se caracteriza porque requiere gasto de energía por parte de la célula. Los sustratos pueden acumularse en el interior de la célula contra gradiente de concentración. Los procesos de transporte activo están limitados a los fármacos con similitud estructural con las sustancias endógenas. Estos fármacos suelen absorberse en lugares específicos del intestino delgado. Se han identificado procesos de transporte activo para diversos iones, vitaminas, azúcares y aminoácidos.

 

Pinocitosis


Consiste en el englobamiento y la captación de partículas o líquido por parte de una célula. La membrana celular se invagina, encierra a la partícula o al líquido y luego vuelve a fusionarse formando una vesícula que más tarde se desprende y emigra hacia el interior de la célula. Este mecanismo también requiere gasto de energía. Probablemente, la pinocitosis desempeña un papel menor en el transporte de fármacos, con la excepción de los fármacos que son proteínas.

Características de la administración oral
Puesto que la vía oral es el modo de administración más frecuente, la absorción suele referirse al transporte de los fármacos a través de las membranas de las células epiteliales del tracto gastrointestinales.

 

La absorción tras la administración oral depende de las diferencias del pH luminal a lo largo del tubo digestivo, de la superficie de absorción, de la perfusión tisular, de la presencia de flujo biliar y mucoso y de las membranas epiteliales.

 

Los ácidos se absorben más rápidamente en el intestino que en el estómago, en aparente contradicción con la hipótesis de que la forma no ionizada de un fármaco atraviesa con mayor facilidad las membranas. Sin embargo, esta discrepancia se debe a la enorme superficie del intestino delgado y a la mayor permeabilidad de sus membranas.

La mucosa oral posee un epitelio delgado y muy vascularizado que favorece la absorción, pero el contacto sucede por lo general por un tiempo demasiado corto, incluso para fármacos en solución, para que la absorción sea apreciable. En ocasiones, puede retenerse el fármaco durante más tiempo, para que la absorción sea más completa, situando el fármaco entre la encía y el carrillo (administración bucal) o colocándolo bajo la lengua ( sublingual ).

 

El estómago posee una superficie epitelial relativamente extensa, pero debido a la gruesa capa mucosa y a que el fármaco está en contacto relativamente poco tiempo, la absorción es limitada.

Dado que la absorción de prácticamente todos los fármacos es más rápida en el intestino delgado que en el estómago, la velocidad de vaciado gástrico es el paso limitante. Los alimentos, especialmente los grasos, enlentecen el vaciamiento gástrico (y la velocidad de absorción); este hecho explica por qué se recomienda tomar algunos fármacos con el estómago vacío cuando se desea que la acción comience rápidamente. La presencia de alimentos puede aumentar la absorción si el fármaco es poco soluble (p. ej., la griseofulvina); reducirla, si el fármaco se degrada en el estómago (p. ej., la penicilina G), o tener un efecto muy poco significativo o nulo. Además, los principios activos que alteran el vaciamiento gástrico (p. ej., los parasimpaticolíticos) también afectan la velocidad de absorción de otros fármacos.

 

El intestino delgado posee la mayor superficie para la absorción en el tracto gastrointestinales. En el duodeno el pH intraluminal oscila entre 4 y 5, pero se vuelve progresivamente más alcalino a lo largo del tubo digestivo (en la porción distal del íleon es cercano a 8). La flora gastrointestinales puede inactivar determinados fármacos, reduciendo así su absorción y su biodisponibilidad. La reducción del flujo sanguíneo (p. ej., en el shock) puede disminuir el gradiente de concentración a través de la mucosa intestinal y reducir la absorción por difusión pasiva. (La disminución del flujo sanguíneo periférico también altera la distribución y el metabolismo de los fármacos.)

 

La velocidad del tránsito intestinal puede influir en la absorción, especialmente en el caso de fármacos que se absorben por medio de transporte activo (p. ej., las vitaminas del complejo B), fármacos que se disuelven lentamente (p. ej., la griseofulvina) o los que son demasiado polares (poco liposolubles) para atravesar con facilidad las membranas (p. ej., muchos antibióticos). Para este tipo de fármacos, el tránsito debe ser muy lento para que la absorción sea completa.

Para las formas medicamentosas de liberación controlada, la absorción puede ocurrir inicialmente en el intestino grueso, especialmente cuando la liberación del principio activo de la forma medicamentosa dura más de 6 h, que es el tiempo de tránsito del intestino grueso.

 

Absorción de soluciones


La absorción de los fármacos que se administran vía oral en forma de solución depende de si éstos son capaces de sobrevivir a los «encuentros» peligrosos con las numerosas secreciones gastrointestinales, los bajos pH y las enzimas potencialmente degradadoras. Por lo general, incluso si un fármaco es estable en el ambiente intestinal, una escasa fracción de él pasa al intestino grueso. Fármacos escasamente lipofílicos (de baja permeabilidad), como los aminoglucósidos, se absorben lentamente de la solución en el estómago y en el intestino delgado; para estos fármacos, la absorción por el intestino grueso se supone que será incluso más lenta, ya que la superficie de absorción es menor. En consecuencia, estos fármacos no son candidatos para formas de liberación controlada.

 

Absorción de formas sólidas.


La mayoría de los fármacos que se administran vía oral se presentan en forma de comprimidos o cápsulas, sobre todo por economía, estabilidad y aceptación por parte del paciente. Antes de absorberse se deben desintegrar y disolver. La desintegración aumenta considerablemente la superficie del fármaco que entra en contacto con los líquidos gastrointestinales y facilita su disolución y su absorción.

A menudo, durante el proceso de fabricación del medicamento se añaden los desintegrantes y otros excipientes (como disolventes, lubricantes, surfactantes, fijadores y dispersantes) para facilitar el proceso de desintegración.

 

Los surfactantes aumentan la velocidad de disolución del fármaco al incrementar su humectación, solubilidad y dispersabilidad. Entre los factores que modifican o retrasan la desintegración de las formas sólidas figuran la excesiva presión ejercida en la elaboración del comprimido y la aplicación de recubrimientos especiales para protegerlo de los procesos digestivos gastrointestinales. Los lubricantes hidrófobos (p. ej., el estearato de Mg) pueden fijar el principio activo y reducir su biodisponibilidad.

La velocidad de disolución determina la cantidad de fármaco disponible para la absorción. Cuando es más lenta que el proceso de absorción, la disolución constituye el paso limitante y puede manipularse por medio de cambios en la formulación del producto.

 

A menudo se emplea la reducción del tamaño de las partículas para aumentar la superficie del fármaco, lo cual resulta eficaz para aumentar la velocidad y la magnitud de la absorción gastrointestinales de un fármaco en el que estos parámetros están limitados por su lenta disolución. Entre los factores que afectan a la velocidad de disolución están si el fármaco está en forma de sal, en forma cristalina o en hidrato. Por ejemplo, las sales sódicas de los ácidos débiles (como barbitúricos y salicilatos) se disuelven más rápidamente que sus ácidos correspondientes, cualquiera que sea el pH del medio. Ciertos fármacos son polimorfos, pudiendo existir en forma amorfa o en varias formas cristalinas. El palmitato de cloranfenicol existe en dos formas, pero sólo una posee un grado suficiente de disolución para que su absorción sea de utilidad clínica. Cuando una o más moléculas de agua se combinan con un fármaco en forma cristalina se constituye un hidrato. La solubilidad del hidrato puede ser muy distinta de la que posee la forma no hidratada del compuesto; así, la ampicilina anhidra tiene mayor velocidad de disolución y de absorción que su trihidrato correspondiente.

 

Administración parenteral


La administración directa de un fármaco en el torrente circulatorio (habitualmente por vía intravenosa asegura la llegada de toda la dosis a la circulación general. Sin embargo, la administración del fármaco por una vía que requiera su paso a través de una o más membranas biológicas (inyección intramuscular o s.c.) para alcanzar la sangre no garantiza que se absorba totalmente. Para fármacos proteicos con PM >20.000 g/mol, el paso a través de las membranas de los capilares es tan lento que tras la administración intramuscular o subcutanea la mayor parte de la absorción se realiza a través del sistema linfático «por defecto». En estos casos, la velocidad de liberación a la circulación sistémica es lenta e incompleta, ya que hay un fenómeno de metabolismo de primer paso por las enzimas proteolíticas de los vasos linfáticos.

Como los capilares tienden a ser muy porosos, la perfusión (flujo sanguíneo por gramo de tejido) es el factor determinante de la velocidad de absorción en el caso de moléculas pequeñas. Por tanto, el lugar de inyección influye en la absorción del fármaco; así, la velocidad de absorción del diazepam inyectado por vía intramuscular en una zona con escaso flujo sanguíneo puede ser mucho más lenta que tras la administración de una dosis vía oral

 

Cuando se inyectan sales de ácidos o bases poco solubles por vía intramuscular, es posible que la absorción se retrase o sea errática. Por ejemplo, la forma parenteral de difenilhidantoína (fenitoína) es una solución de la sal sódica en propilenglicol al 40%, con un pH cercano a 12. Cuando se inyecta por vía intramuscular, el propilenglicol se absorbe y los líquidos hísticos, actuando como tampón, reducen el pH y producen un desplazamiento del equilibrio entre la forma ionizada y el ácido libre. Es entonces cuando el ácido libre, que es poco soluble, precipita. En consecuencia, la disolución y la absorción son muy lentas (entre 1 y 2 semanas).

 

Formas de liberación controlada


Las formas de liberación sostenida se han diseñado con el fin de reducir la frecuencia de administración y las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas y, de esta forma, conseguir un efecto farmacológico uniforme. Además, la menor frecuencia de administración es más cómoda para el paciente y puede mejorar el cumplimiento de la prescripción. En principio, los fármacos apropiados para este tipo de formas farmacéuticas son los que requieren una dosificación frecuente debido a su corta vida media de eliminación y a la breve duración de su efecto.

 

A menudo, las formas orales de liberación sostenida están diseñadas para mantener concentraciones terapéuticas del fármaco durante 12 h o más. La velocidad de absorción puede controlarse por distintas vías: recubriendo las partículas del fármaco con ceras u otras sustancias insolubles en agua, incluyendo al principio activo en una matriz de la que se libera lentamente a lo largo del tracto gastrointestinales o elaborando un complejo entre el fármaco y resinas de intercambio iónico.

Las formas tópicas de liberación sostenida se han diseñado para la presencia del fármaco durante períodos prolongados. Por ejemplo, la difusión de la clonidina a través de una membrana proporciona una liberación sostenida del fármaco durante 1 semana, y un polímero impregnado de nitroglicerina fijado a un vendaje adhesivo proporciona una liberación controlada durante 24 h. Los fármacos de liberación transdérmica deben poseer características adecuadas para la penetración cutánea y una potencia elevada, ya que la velocidad de penetración y el área de absorción son limitadas.

 

Se han formulado muchos preparados de administración parenteral no intravenosa, con el fin de proporcionar concentraciones plasmáticas sostenidas. En el caso de antibióticos, la inyección intramuscular de sales insolubles (p. ej., la penicilina G benzatina) consigue efectos farmacológicos clínicamente útiles durante largos períodos de tiempo. Otros fármacos están formulados como suspensiones o soluciones en vehículos no acuosos. Así, por ejemplo, la insulina puede inyectarse como suspensión cristalina para conseguir un efecto prolongado; la insulina amorfa, con una superficie de disolución mayor, posee un inicio del efecto rápido y una duración corta.

Bioequivalencia y Biodisponibilidad
Biodisponibilidad es la proporción de principio activo (fármaco o metabolito) que entra en la circulación general y que, por consiguiente, llega al lugar de acción, así como la velocidad con que ello sucede.

 

Mientras que las propiedades fisicoquímicas de un fármaco condicionan su potencial de absorción, las propiedades de la forma farmacéutica (de su diseño y de su manufactura) son determinantes principales de su biodisponibilidad. Las diferencias en la biodisponibilidad entre diferentes formulaciones de un mismo fármaco pueden ser clínicamente relevantes.

El concepto de equivalencia entre las formulaciones de un fármaco es importante a la hora de decidir el tratamiento más adecuado en cada situación.

El término equivalente químico (o farmacéutico) se refiere a los medicamentos que contienen el mismo principio activo en la misma cantidad y que cumplen los estándares oficiales; sin embargo, los ingredientes inactivos de los medicamentos pueden ser distintos.

 

La palabra bioequivalencia se aplica a los equivalentes químicos que, administrados a la misma persona siguiendo la misma pauta, alcanzan concentraciones similares en el plasma y en los tejidos. Los equivalentes terapéuticos designan dos medicamentos que, administrados a la misma persona y con la misma pauta, proporcionan esencialmente el mismo efecto terapéutico o tóxico. Se supone que los medicamentos bioequivalentes son terapéuticamente equivalentes.

 

Con frecuencia, algunos de los problemas terapéuticos (p. ej., toxicidad, pérdida de eficacia) que ocurren en el curso de tratamientos prolongados, cuando la enfermedad estaba siendo controlada con una formulación de un fármaco, son debidos al cambio por sustitutos no equivalentes (como en el caso de la digoxina o la difenilhidantoína).

En ocasiones es posible la equivalencia terapéutica aunque haya variaciones en la biodisponibilidad. Por ejemplo, el índice terapéutico (relación entre la dosis máxima tolerada y la dosis mínima eficaz) de la penicilina es tan amplio que diferencias moderadas en la concentración plasmática debidas a diferencias en la biodisponibilidad de las formulaciones de penicilina pueden no afectar la eficacia terapéutica o la seguridad del fármaco. Por el contrario, si se tratara de un fármaco con un índice terapéutico relativamente estrecho, las diferencias en la biodisponibilidad sí serían determinantes.

La biodisponibilidad también depende de otros factores, como los relacionados con la fisiología y las patologías -principal y asociadas- del paciente.

Este concepto es fundamental para explicarse por que las drogas no tienen siempre la misma magnitud de efecto

La velocidad a la que se absorbe un fármaco es un factor importante incluso cuando el fármaco se absorbe totalmente. Puede ocurrir que sea demasiado lenta para alcanzar una concentración plasmática terapéutica o tan rápida que se alcancen concentraciones tóxicas tras cada dosis.

 

Causas de baja biodisponibilidad


Cuando un fármaco se disuelve rápidamente de su formulación y atraviesa las membranas con facilidad, la absorción tiende a ser completa en la mayoría de las vías de administración. Éste no siempre es el caso de los fármacos administrados vía oral Antes de alcanzar la vena cava, un fármaco debe descender por el tracto gastrointestinales y atravesar la pared intestinal y el hígado, que son lugares donde habitualmente se metabolizan los fármacos; por tanto, es posible que el fármaco se metabolice antes de llegar a la circulación general. Esta causa de baja biodisponibilidad se denomina metabolismo de primer paso. Muchos fármacos tienen una baja biodisponibilidad debido a que sufren un elevado metabolismo de primer paso. En muchos casos (p. ej., isoproterenol, noradrenalina, testosterona), la extracción en esos tejidos es tan completa que la biodisponibilidad es prácticamente cero. Sin embargo, para fármacos con metabolitos activos, las consecuencias terapéuticas de este efecto de primer paso dependen de la contribución del fármaco o del metabolito a los efectos farmacológicos deseables o tóxicos.

 

La biodisponibilidad escasa es frecuente en formulaciones para administración oral de fármacos poco solubles en agua, que se absorben muy lentamente. Cuando la absorción es lenta o incompleta, los factores que pueden afectar la biodisponibilidad son más numerosos que cuando es rápida o completa. En el primer caso, puede esperarse una respuesta terapéutica mucho más variable.

 

La permanencia insuficiente del fármaco en el tracto gastrointestinales es una de las causas más comunes de biodisponibilidad escasa. Al ingerir un fármaco, éste no permanece en el tracto gastrointestinales más de 1-2 días y en el intestino delgado sólo se halla 2-4 horas. Si el fármaco no se disuelve con facilidad o si es incapaz de atravesar el epitelio intestinal (fármacos polares, muy ionizados), el tiempo en el que permanece en el lugar de absorción puede ser insuficiente. En estos casos, la biodisponibilidad no sólo es baja, sino que tiende a ser muy variable. Además, otros factores como edad, sexo, actividad, fenotipo genético, estrés, enfermedades (p. ej., aclorhidria, síndromes de mala absorción) o la cirugía gastrointestinales previa, pueden alterar e incluso aumentar todavía más las diferencias en la biodisponibilidad.

 

Las reacciones que compiten con la absorción pueden reducir la biodisponibilidad. Pueden ser la formación de complejos (p. ej., entre tetraciclina e iones metálicos polivalentes), la hidrólisis debida al ácido gástrico o a enzimas digestivas (p. ej., la hidrólisis de la penicilina y el palmitato de cloranfenicol), la conjugación en la pared intestinal (p. ej., la sulfo-conjugación del isoproterenol), la adsorción por otros fármacos (p. ej., digoxina y colestiramina) y el metabolismo por la microflora intestinal.

Estimación de la biodisponibilidad
El análisis de la biodisponibilidad a partir de datos sobre la concentración plasmática respecto al tiempo suele requerir 3 medidas: la concentración plasmática máxima (pico) del fármaco, el tiempo en que aparece esta concentración máxima y el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo

La concentración plasmática aumenta al hacerlo la velocidad y el grado de absorción; cuando la velocidad de eliminación del fármaco equivale a la velocidad de absorción, se alcanza el pico.

 

Las determinaciones de la biodisponibilidad basadas en la concentración plasmática máxima pueden ser erróneas, puesto que la eliminación empieza inmediatamente después de que el fármaco llega a la circulación. El tiempo en que se alcanza el pico plasmático depende de la velocidad de absorción; de hecho, es el índice más utilizado para medir este parámetro. Cuanto más lenta sea la absorción, más tarde se alcanzará el pico.

 

Sin embargo, a menudo el pico máximo no es un índice absolutamente definitivo, ya que se trata de un valor puntual, que depende de la frecuencia en la toma de muestras de sangre y, en caso de que las concentraciones cercanas al pico describan una curva relativamente plana, de la reproducibilidad de los resultados. Recordar que la concentración sanguínea de una droga muchas veces no es índice adecuado de la concentración en el sitio de acción.

Dosis única vs. dosis múltiples
Aunque para medir la velocidad de absorción la administración única proporciona más datos que las administraciones múltiples, la biodisponibilidad puede medirse tras administraciones únicas o tras administraciones repetidas.

El estudio de los parámetros farmacocinéticos tras dosis múltiple posee algunas ventajas, como permitir representar de manera más exacta la situación clínica habitual. Normalmente se consiguen concentraciones plasmáticas superiores a las obtenidas con dosis única, lo que facilita su determinación.

Tras administrar dosis repetidas con intervalos regulares durante el período correspondiente a 4-5 vidas media beta o de eliminación, las concentraciones plasmáticas deberían alcanzar el estado de equilibrio estacionario (la cantidad de fármaco absorbido se iguala con la cantidad de fármaco eliminado en cada intervalo de dosis).

En el caso de los fármacos que se excretan en forma inalterada (sin metabolizar) por la orina, puede estimarse la biodisponibilidad midiendo la cantidad total de fármaco excretado tras una administración única. Idealmente, debería recogerse la orina durante un período correspondiente a 7-10 vidas medias beta de eliminación con el fin de recuperar por completo el fármaco absorbido. En caso de múltiples dosis, la biodisponibilidad puede determinarse midiendo el fármaco inalterado en orina durante 24h en condiciones de equilibrio estacionario.

 

Distribución


Tras llegar a la circulación general, el fármaco pasa a los tejidos del organismo. Por lo común la distribución es desigual por las diferencias en la perfusión sanguínea, el grado de unión a los tejidos, las variaciones regionales del pH y la distinta permeabilidad de las membranas celulares.

La velocidad de penetración del fármaco en el tejido depende del flujo sanguíneo, de la masa de tejido y de la proporción del fármaco en sangre y en tejido.

En las zonas con una vascularización rica se alcanza el equilibrio de distribución (la velocidad de entrada y la velocidad de salida son iguales) entre el plasma y el tejido más rápidamente que en las zonas poco perfundidas, a no ser que la difusión a través de las membranas sea un paso limitante. Tras alcanzar el equilibrio de distribución, las concentraciones del fármaco (libre y unida a proteínas, v. más adelante) en los tejidos y en el líquido extracelular quedan reflejadas por la concentración plasmática. El metabolismo y la excreción tienen lugar simultáneamente con la distribución, lo que determina un proceso dinámico y complejo.

 

Volumen aparente de distribución


El volumen de líquido en el que parece distribuirse o diluirse el fármaco se denomina volumen aparente de distribución (el volumen corporal en que tendría que haberse disuelto el fármaco para alcanzar la misma concentración que en el plasma). Este parámetro informa sobre la concentración plasmática esperada para una dosis concreta y también sobre la dosis requerida del fármaco para obtener una concentración concreta. Sin embargo, el volumen aparente de distribución no proporciona datos sobre el patrón específico de distribución. Cada fármaco se distribuye en el organismo de un modo particular. Algunos tienden a dirigirse a los tejidos grasos, otros permanecen en el líquido extracelular y, por último, otros se fijan con avidez a tejidos específicos, como el hígado o el riñón.

 

Muchos fármacos ácidos (p. ej., la warfarina y el ácido salicílico) se fijan mucho a proteínas y, por tanto, tienen un volumen aparente de distribución pequeño. Muchos fármacos básicos (como la anfetamina y la meperidina) son captados con avidez por los tejidos y su volumen de distribución es mayor que el volumen de todo el organismo.

 

Fármaco unido ligado a proteínas


El grado de distribución de los fármacos en los tejidos depende de su unión a las proteínas plasmáticas y a diversos componentes tisulares.

Unión a proteínas plasmáticas
Los fármacos son transportados en la sangre en parte en solución (como fármaco libre, no unido) y en parte fijados a diversos componentes de la sangre (proteínas y células sanguíneas).

El principal determinante de la proporción entre el fármaco unido y el fármaco libre es la interacción reversible entre el fármaco y la proteína a la que se fija; esta interacción sigue la ley de acción de masas.

Muchas proteínas plasmáticas pueden interaccionar con los fármacos. Las más importantes son la albúmina, la glucoproteína ácida a1 y las lipoproteínas. Los fármacos de naturaleza ácida suelen fijarse a la albúmina, en tanto que los de tipo básico tienden a unirse a una de las dos últimas o a ambas

Puesto que sólo el fármaco libre puede sufrir una difusión pasiva hacia los tejidos y las zonas extravasculares en las que se ejerce el efecto farmacológico, la concentración de fármaco libre refleja mejor la concentración del fármaco en el lugar de acción y, por tanto, sus efectos.

La fracción libre (proporción de fármaco libre en relación a la concentración total) es un parámetro más útil que la fracción unida. La fijación a las proteínas plasmáticas influye en la distribución y en la relación aparente entre la actividad farmacológica y la concentración plasmática total del fármaco. A concentraciones elevadas de fármaco, la cantidad de fármaco unido se aproxima a un límite máximo, dependiendo del número de sitios de unión disponibles.

Por tanto, se dice que la fijación es saturable. La saturabilidad es la base de las interacciones por desplazamiento entre fármacos.

 

Fijación a los tejidos


Los fármacos pueden unirse a muchas sustancias, además de a proteínas. Esta unión puede ser muy específica, como es el caso de la fijación de la cloroquina a los ácidos nucleicos. La unión tisular suele involucrar la asociación del fármaco con una macromolécula en un medio acuoso. Otro tipo de asociación que induce a pensar en una fijación tisular es la distribución del fármaco en la grasa corporal. Dado que el tejido adiposo está poco perfundido, el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio en él es prolongado.

 

Reservorio de fármacos


La acumulación en los tejidos o en los compartimientos corporales puede prolongar la permanencia de los fármacos en el plasma y sus acciones porque los tejidos sirven de depósito. A medida que la concentración plasmática disminuye, el fármaco almacenado se va liberando a la circulación. La localización del lugar de acción y las diferencias relativas en la distribución tisular también pueden ser importantes. El inductor anestésico tiopental, un tiobarbitúrico, es un ejemplo de fármaco cuyo almacenamiento en reservorios tisulares inicialmente acorta su efecto farmacológico, pero tras administraciones repetidas lo prolonga. El tiopental es un hipnótico muy liposoluble y se distribuye rápidamente en el cerebro tras la inyección intravenosa única. La concentración en el cerebro aumenta en 1 á 2 minutos, y posteriormente disminuye rápidamente en el cerebro y más lentamente la plasmática. La hipnosis finaliza a medida que el fármaco se redistribuye desde el cerebro al plasma y hacia los tejidos con perfusión más lenta, músculo y grasa. Sin embargo, si se determinan las concentraciones plasmáticas durante el tiempo suficiente, puede observarse una tercera fase de distribución que representa la liberación lenta del fármaco acumulado en el tejido adiposo. La administración continua de tiopental supone que grandes cantidades de fármaco se almacenan en el tejido graso, lo cual prolonga el efecto hipnótico.

Algunos fármacos se acumulan en las células en concentraciones superiores a las alcanzadas en el líquido extracelular. Esta acumulación suele implicar la fijación de fármacos a proteínas celulares, fosfolípidos o ácidos nucleicos. Los antipalúdicos como la cloroquina destacan por su notable fijación intracelular, de modo que pueden alcanzar concentraciones intracelulares en leucocitos y células hepáticas miles de veces superiores a las plasmáticas. El fármaco almacenado se encuentra en equilibrio con el plasmático y vuelve al plasma a medida que se va eliminando del organismo.

 

Barrera hematoencefálica


Los fármacos llegan al SNC por la circulación capilar y a través del LCR. Aunque el cerebro recibe una proporción importante del volumen minuto (aproximadamente 1/6), la distribución de los fármacos en el cerebro está restringida. Algunos fármacos liposolubles (como el tiopental) entran y ejercen sus efectos rápidamente, pero muchos otros -en particular los más hidrosolubles- penetran en el cerebro con mayor lentitud. Las células endoteliales de los capilares cerebrales están más estrechamente unidas entre sí que las de los demás lechos capilares del organismo; esto contribuye a la lenta penetración de las sustancias hidrosolubles. Otra barrera importante para los fármacos hidrosolubles son las células del tejido glial (los astrocitos) que forman una vaina pegada a la membrana basal del endotelio capilar.

 

El endotelio capilar y la vaina astrocítica constituyen la barrera hematoencefálica. Esta barrera es la que confiere las características diferenciales de permeabilidad entre estos tejidos y los del resto del organismo, en los que la barrera corresponde a la pared capilar y no a la célula parenquimatosa. Así, los compuestos polares son incapaces de penetrar en el cerebro, pero pueden acceder al líquido intersticial de la mayoría de los demás tejidos. El concepto de barrera hematoencefálica se definió tras la observación de que los colorantes polares podían penetrar en la mayoría de los tejidos, pero no en el SNC.

 

Los fármacos pueden pasar directamente al LCR ventricular a través del plexo coroideo, y tienen acceso al tejido cerebral por difusión pasiva desde el LCR. El plexo coroideo también es una zona de transporte activo de ácidos orgánicos (como la penicilina) desde el LCR a la sangre.

Los factores principales que determinan la velocidad de penetración en el LCR o en otras células son el grado de fijación a las proteínas, el grado de ionización y el cociente de partición lípido/agua del compuesto. La velocidad de penetración en el cerebro es lenta en los fármacos que se unen en gran proporción a proteínas. En el caso de ácidos y bases débiles ionizados, la penetración es tan lenta que se considera prácticamente inexistente.

En otros tejidos del organismo, la perfusión es el determinante principal de la velocidad de distribución, pero el SNC está tan bien perfundido que el factor más importante suele ser la permeabilidad. Sin embargo, en los tejidos poco perfundidos (p. ej., el músculo y el tejido adiposo), la distribución se prolonga notablemente, sobre todo si el tejido tiene mucha afinidad por el fármaco.

 

Eliminación y/o Segregación


Suma de procesos que conducen a la desaparición (por metabolismo y excreción) del fármaco del organismo.

Metabolismo
El hígado es el órgano principal donde se produce el metabolismo de los fármacos (modificaciones químicas), pero no es el único. Algunos metabolitos tienen actividad farmacológica (v. tabla 298-2). Cuando la sustancia administrada es inactiva pero da lugar a un metabolito activo, el compuesto administrado se denomina profármaco, especialmente si ha sido diseñado para liberar eficazmente el principio activo.

Reacciones metabólicas
El metabolismo de los fármacos supone un amplio espectro de reacciones químicas:

oxidación,
reducción,
hidrólisis,
hidratación,
conjugación,
condensación
isomerización.


Las enzimas implicadas en estas reacciones están presentes en numerosos tejidos, pero, por lo general, se encuentran más concentradas en el hígado. Para muchos fármacos, el metabolismo se produce en dos fases. Las reacciones de fase I suponen la formación de un nuevo grupo funcional o una partición de la molécula (oxidación, reducción, hidrólisis); se trata de reacciones no sintéticas.

 

Las reacciones de fase II conllevan la conjugación con un compuesto endógeno (p. ej., ácido glucurónico, sulfato, glicina); se trata, pues, de reacciones sintéticas. Los metabolitos formados en las reacciones sintéticas son más polares y más fácilmente excretados por el riñón (en la orina) y por el hígado (en la bilis) que los formados en las reacciones no sintéticas. Algunos fármacos sufren procesos de metabolismo de ambos tipos. Pese a que se denominan fasesI y II, se trata, como puede verse, de una clasificación funcional, no secuencial, de las reacciones de metabolismo de fármacos.

Citocromo P-450
El sistema enzimático más importante del metabolismo de fase I es el citocromo P-450, una superfamilia de enzimas microsomales que catalizan reacciones de oxidación de numerosos fármacos por su capacidad de transferencia de electrones.

Los electrones son aportados por la NADPH-citocromo P-450-reductasa, una flavoproteína que transfiere electrones del NADPH (la forma reducida del fosfato dinu-cleótido de nicotinamida-adenina) al citocromo P-450. Las enzimas del citocromo P-450 están agrupadas en 14 familias de genes de mamífero que comparten secuencias idénticas y 17subfamilias. Se denominan por un símbolo raíz (CYP), seguido de un numeral árabe para la familia, una letra para la subfamilia y otro número árabe para el gen específico.

Las enzimas de las subfamilias 1A, 2B, 2C, 2D y 3A son las más importantes del metabolismo en mamíferos. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 son los más importantes en el metabolismo humano. La especificidad de las enzimas permite explicar muchas interacciones entre fármacos. En la tabla 298-3 se presentan varios ejemplos de fármacos que interaccionan con enzimas específicas del complejo citocromo P-450 (v. también Interacciones farmacológicas, cap.301). Las diferencias genéticas entre pacientes pueden modificar la respuesta clínica.

 

Conjugación


La glucuronoconjugación es la reacción de fase II más común, y es la única que ocurre en el sistema enzimático microsomal hepático. Los glucurónidos se secretan por la bilis y se eliminan por la orina. El cloranfenicol, el meprobamato y la morfina son algunos ejemplos de fármacos metabolizados por esta vía.

La conjugación con aminoácidos, como la glutamina y la glicina, produce metabolitos (p. ej., ácido salicilúrico, de la conjugación de ácido salicílico y glicina) fácilmente excretables en la orina, pero que no suelen secretarse por la bilis. La acetilación es la vía metabólica principal de las sulfamidas. La hidralazina, la isoniazida y la procainamida también sufren acetilación. La sulfoconjugación es la reacción entre grupos fenol o alcohol y un sulfato inorgánico, que deriva en parte de aminoácidos que contienen azufre como la cisteína. Los ésteres de sulfato así obtenidos son polares y se excretan rápidamente en la orina. Algunos ejemplos de fármacos que forman sulfatos son: paracetamol, estradiol, metildopa, minoxidil y tiroxina. La metilación es la principal vía metabólica para inactivar algunas catecolaminas. La niacinamida y el tiouracilo también sufren procesos de metilación.

 

 

Modificaciones debidas a la edad
Los recién nacidos tienen un sistema enzimático microsomal hepático sólo parcialmente desarrollado y, en consecuencia, presentan algunas dificultades para metabolizar muchos fármacos (p. ej., hexobarbital, fenazetina, anfetamina y clorpromazina). La experiencia con el cloranfenicol en recién nacidos muestra claramente las graves consecuencias que se pueden derivar del enlentecimiento de la glucuronoconjugación. Dosis equivalentes en mg/kg de cloranfenicol, bien toleradas por pacientes mayores, pueden provocar una toxicidad grave en los recién nacidos (síndrome del niño gris), asociada a la presencia de niveles plasmáticos elevados de cloranfenicol durante largo tiempo.

A menudo, la capacidad metabólica también se encuentra disminuida en los pacientes ancianos; esta reducción varía en función del fármaco y no es tan grave como en los recién nacidos.

 

Reciclado


Una vez terminado el tratamiento para el que fueron prescritos, los medicamentos deben depositarse en un punto limpio, puesto que desecharlos indiscriminadamente junto con el resto de los residuos puede deteriorar gravemente el medio ambiente.

 

Dosis

 

En farmacología se entiende por dosis la cantidad de principio activo de un medicamento, expresado en unidades de volumen o peso por unidad de toma en función de la presentación, que se administrará de una vez. También es la cantidad de fármaco efectiva.

La sobredosis es la toma por encima de la dosis máxima tolerada. En su extremo, puede ser una dosis letal.

Los medicamentos se pueden presentar en forma de multidosis o unidosis. En la unidosis o dosis unitaria, cada unidad de medicamento es una toma y viene identificada con su lote y caducidad. A nivel hospitalario se emplea cada vez más la unidosis por ser más cómoda y evitar errores en la toma.

 

Dosis máxima tolerada


Se denomina dosis máxima tolerada, MTD, por sus siglas en inglés —Maximum Tolerated Dose— a la dosis más elevada de un medicamento o tratamiento que un paciente puede recibir sin causarle efectos secundarios inaceptables,​ tales como muerte o disfunción celular u orgánica o efectos que disminuyen la esperanza de vida o un retraso superior al 10 % del peso corporal respecto a los sujetos de control.​ Se suele determinar durante los ensayos clínicos, Mediante el procedimiento de aumentar las dosis gradualmente hasta que se encuentra la dosis más alta con efectos secundarios tolerables.

 

Radiología


En Radiología y Protección Radiológica, se utiliza el término dosis para la cantidad de radiación recibida por material, y más típicamente, por un ser vivo. Dependiendo del objetivo de la medida, se definen diversas magnitudes:

Dosis absorbida
Dosis equivalente
Dosis efectiva

 

Fármaco

 

Un fármaco es una molécula bioactiva que en virtud de su estructura y configuración química puede interactuar con macromoléculas proteicas, generalmente denominadas receptores, localizadas en la membrana, citoplasma o núcleo de una célula, dando lugar a una acción y un efecto evidenciable.

Las enzimas también se consideran receptores catalíticos, pues están en condiciones de interactuar con ligandos. En este caso los fármacos (agonistas), en esa unión fármaco-receptor, intervienen casi siempre uniones supramoleculares, es decir, no de carácter covalente de alta energía. (alrededor de 60 kcal mol), sino más bien uniones más débiles y reversibles como hidrofóbicas, de Van der Waals o puentes de hidrógeno.

 

Modernamente en el diseño de nuevos fármacos se utilizan descriptores, que categorizan una molécula por aspectos electrónicos, geométricos, cuánticos, termodinámicos y de conectividad, eso viabiliza la utilización de herramientas informáticas en el diseño de estructuras referenciales o cabezas de serie.

 

Cuando el fármaco, que es el principio activo, se lo presenta como una forma farmacéutica determinada, se lo denomina medicamento; aquí ya se incluyen contingentes tecnológicos de fabricación, que determinarán una biodisponibilidad y estabilidad adecuada de esa presentación, es decir buena absorción en un lapso de tiempo, y no degradación química o físico-química que afecten su funcionamiento en un organismo vivo, es decir sin menoscabar una adecuada absorción, pasen de la fase biofarmacéutica a la fase farmacocinética que determina la llegada exitosa de una molécula bioactiva a la biofase o sitio de acción, en niveles de concentración que garanticen un efecto.

 

Hoy el tremendo avance en proteonómica y las consiguientes alteraciones que pueden sufrir las proteínas en sus estructuras terciarias principalmente, abren nuevos y sugestivos caminos en la investigación de moléculas bioactivas para combatir peligrosos agentes infecciosos, como virus o bacterias, y el cáncer.

Esta definición se acota a aquellas sustancias de interés clínico, es decir aquellas usadas para la prevención, diagnóstico, tratamiento, mitigación y cura de enfermedades,​ y se prefiere el nombre de tóxico para aquellas sustancias no destinadas al uso clínico pero que pueden ser absorbidas accidental o intencionalmente; y droga para aquellas sustancias de uso social que se utilizan para modificar estados del ánimo.

 

Los fármacos pueden ser sustancias creadas por el hombre o producidas por otros organismos y utilizadas por aquel. De esta forma, hormonas, anticuerpos, interleucinas y vacunas son considerados fármacos al ser administrados en forma farmacéutica. En resumen, para que una sustancia biológicamente activa se clasifique como fármaco, debe administrarse al cuerpo de manera exógena y con fines médicos.

 

Los fármacos se expenden y utilizan principalmente en la forma de medicamentos, los cuales contienen el o los fármacos prescritos por un facultativo.

 

Etimología


La palabra fármaco procede del griego phármakon, que se utilizaba para nombrar tanto a las drogas como a los medicamentos. El término phármakon tenía variados significados, que incluían: "remedio", "cura", "veneno", "antídoto", "droga", "receta", "colorante artificial", "pintura", etc.

Los fármacos pueden ser sustancias idénticas a las producidas por el organismo (por ejemplo, las hormonas obtenidas por ingeniería genética) o sustancias químicas sintetizadas industrialmente que no existen en la naturaleza, pero que tienen zonas análogas en su estructura molecular y que provocan un cambio en la actividad de las células.

 

Historia


Históricamente, se ha entendido como sustancia medicinal, independiente de su origen o elaboración, cualquier producto consumible al que se le atribuyen efectos beneficiosos en el ser humano. Estas sustancias medicinales, tal como los medicamentos actuales, estaban constituidas por uno o varios fármacos, que se denominan principio activo o sustancia activa3​ de dichas sustancias, para diferenciarlos de los elementos no medicinales que las componen.

 

En el papiro Ebers, del año 1500 a. C., encontramos una referencia del extenso uso de sustancias para uso medicinal en el antiguo Egipto.
En el siglo I de nuestra era, Dioscórides escribió De Materia Medica, un tratado con más de 700 sustancias usadas médicamente.


Hoy en día, los fármacos se expenden en forma de medicamentos, los cuales contienen uno o más principios activos, diferenciándose de excipientes y de disolventes empleados en su fabricación. Los laboratorios farmacéuticos utilizan nombres comerciales, ya que el principio activo tiene una denominación que es de dominio público.


Nomenclatura


Además de la denominación química de un fármaco, los fabricantes de productos farmacéuticos, en conjunto con instituciones científicas y académicas, le asignan un nombre oficial internacional, la Denominación Común Internacional del fármaco. Sin embargo, muchas veces el fabricante lo comercializa con un nombre patentado (o comercial), que puede variar entre distintas naciones, lo cual ha generado una gran confusión respecto de los nombres de los fármacos y medicamentos.

Para resolver esto, las distintas legislaciones han previsto diversos sistemas de control de los nombres de los fármacos y los medicamentos que se expenden.

 

Inyección

 

Una inyección en medicina es la introducción de medicamento o productos biológicos al sitio de acción mediante la punción a presión en diferentes tejidos corporales mediante una jeringa y una aguja hipodérmica o de inyección.

 

Jeringas y agujas


Las jeringas son en la actualidad de plástico, vienen envasadas en una bolsa de silicona hermética, son estériles y se utilizan una sola vez, a fin de evitar riesgos de infecciones entre varios pacientes. Existen varios tamaños de jeringas. Desde las más pequeñas, con capacidad de un mililitro o centímetro cúbico, que se emplean sobre todo para la administración de insulina a pacientes diabéticos, hasta las mayores, con capacidad de 60 mililitros. Las más usuales son las de 3 y de 5 mililitros.

 

Las agujas tienen un tubo de metal y un adaptador de plástico. Mediante este adaptador se fija la aguja al extremo inferior de la jeringa. Al igual que las jeringas, las agujas también se suministran envasadas individualmente y estériles, y se utilizan una sola vez para evitar infecciones. Las agujas se fabrican en diversos tamaños, los cuales se utilizan según la forma de inyección.

 

Las inyecciones son siempre hipodérmicas, es decir, que el líquido se introduce debajo de la piel. Sin embargo, recientemente se ha propuesto el desarrollo de «nanoparches» como alternativa a las inyecciones tradicionales. Los nanoparches introducirían en la piel (y no debajo de ella) la sustancia activa de una manera indolora, segura y, en el caso de las vacunas, más eficiente.

 

Tipos de inyección


Hay cuatro formas de inyecciones: intravenosa, intramuscular, subcutánea e intradérmica

 

Inyección intravenosa
En la inyección intravenosa se introduce la aguja a través de la piel en una vena. En un ángulo de 35º El líquido entra por lo tanto en el sistema circulatorio.

 

Inyección intramuscular
En la inyección intramuscular la aguja penetra en un tejido muscular, depositando el líquido en ese lugar. Desde allí el cuerpo lo va absorbiendo lentamente a través de los vasos sanguíneos capilares. En el cuerpo humano se suelen inyectar en los brazos, los glúteos o los muslos.

 

Inyección subcutánea

En la inyección subcutánea la aguja penetra muy poco espacio por debajo de la piel, el ángulo de inyección con respecto a la piel debe ser de 45º, el líquido se deposita en esa zona, desde donde es igualmente absorbida de forma lenta por todo el organismo.

 

La absorción en el tejido subcutáneo se realiza por simple difusión entre el tejido subcutáneo y la sangre, la velocidad de absorción es mantenida y lenta, lo que permite asegurar un efecto sostenido.

 

La mayoría de los fármacos subcutáneos son líquidos e hidrosolubles y no irritantes en los tejido, debido a que el tejido subcutáneo contiene receptores del dolor, las sustancias irritantes pueden producir dolor y necrosis en el tejido.

 

Las zonas más habituales para la punción subcutánea son: los brazos, los muslos, la región periumbilical. Todas ellas se caracterizan por tener una baja vascularización.

 

Inyección intradérmica


En la inyección intradérmica la aguja penetra solo en la piel (dermis) en un ángulo de 15º paralelo al eje longitudinal del antebrazo. La inyección ha de ser lenta y, si es correcta, aparecerá una pequeña pápula en el punto de inyección que desaparece espontáneamente en 10 - 30 minutos. El producto biológico será absorbido de forma lenta y local.

 

Aguja hipodérmica


Fue inventada en 1853 por Alexander Wood, médico de Edimburgo, cuya esposa padecía un cáncer incurable, precisamente para inyectarle morfina. Fue la primera persona en recibir esta droga por esa vía y la primera en adquirir el hábito de la aguja.

 

El invento fue posible gracias a que el irlandés Francis Rynd (1811-1861) había inventado la «aguja hueca» en 1844.

Pero quien verdaderamente popularizó el método fue el médico francés Charles Gabriel Pravaz (1791-1855), que diseñó una jeringa, precursora de las actuales, pero con pistón el mismo año que Wood.

 

Más tarde, Williams Fergusson (1808-1873) la simplificó y luego el fabricante Luer la industrializó con una forma similar a las usadas en la actualidad.

El concepto era conocido desde la antigüedad, ya Galeno usó y describió métodos de inyección; sin embargo las inyecciones aprovechaban incisiones o se practicaban, la invención de la aguja hipodérmica fue, por tanto, un gran avance.

 

 

Cápsula

 

 

Las cápsulas son pequeños contenedores o envases solubles generalmente fabricados a base de gelatina en cuyo interior se halla la dosis del fármaco que se administrará por vía oral. Es la segunda forma farmacéutica más utilizada, después de los comprimidos.

 

Ventajas
Las cápsulas poseen más ventajas si se comparan con los comprimidos, ya que se integran más rápidamente en presencia de los líquidos gástricos. Quizá la única ventaja sea el que puede presentarse un tiempo de absorción variable. Se administran en forma de cápsulas. Existen unas ventajas, que son: Proteger el fármaco de los agentes externos, pero no de la humedad. Presentan una elevada resistencia física, se potencia si se condiciona en un blíster. Enmascara las características organolépticas desagradables. Las cápsulas rígidas presentan una composición y elaboración sencillas. Con las cápsulas blandas se consigue una gran exactitud en la dosis. Permiten sistemas de liberación controlada. Presentan características de biodisponibilidad.

 

Inconvenientes
Existen algunos inconvenientes, que son: Un mayor coste de producción en comparación con otras formas farmacéuticas. La necesidad de garantizar unas condiciones determinadas de temperatura y humedad. Limitaciones en sus aplicaciones. (no se pueden fraccionar, no pueden ser utilizadas por pacientes no cooperantes,...) Limitaciones en el contenido. ( no se pueden encapsular fármacos sólidos muy compactos, sólidos eflorescentes, higroscópicos, que reaccionen con la cubierta, que disuelvan la cubierta, que impermeabiliza la cubierta, que se pueda ir a través de ella.)

 

Antecedentes
En el pasado, los farmacéuticos recibían la prescripción del médico y elegían los materiales farmacológicos para ingresarlos dentro de las cápsulas que él mismo preparaba. Hoy día, son los laboratorios farmacéuticos quienes fabrican las cápsulas en máquinas especiales automatizadas según los estándares internacionales y de acuerdo con la farmacopea vigente en cada país.

 

El origen de las cápsulas gelatinosas se sitúa en la primera mitad del siglo XIX, su introducción se atribuye al farmacéutico francés Mothes, quien, en un intento de enmascarar el mal sabor de algunos fármacos utilizados en aquella época, preparó ampollas de gelatina rellenas con el fármaco y selladas con una gota de una solución de gelatina. En 1834, Mothes registró en París, junto con el farmacéutico Dublanc, la primera patente de cápsulas, cuyo uso se extendió rápidamente a otros países, como Alemania y Estados Unidos. A partir de entonces, y dado que la patente restringía la producción de cápsulas al propio Mothes, se realizaron numerosos intentos en la búsqueda de materiales y métodos de producción alternativos.

 

La inclusión de glicerina en la formulación con objeto de mejorar la suavidad y elasticidad de las cápsulas, haciéndolas más fácilmente deglutibles, se debe a otro farmacéutico francés: Taetz (1873). Esta modificación llevó a la producción de cápsulas elásticas, lo que supuso un avance en la administración de algunos fármacos, como las vitaminas liposolubles. Sólo hasta 1932 Scherer perfeccionó el proceso de fabricación de estas cápsulas, incorporando el primer sistema continuo de encapsulación.

 

Las cápsulas rígidas, tal y como se conocen actualmente, fueron introducidas por el francés Lehuby, quien en 1846 las patentó como sistema para el recubrimiento de fármacos. Al perfeccionamiento en su elaboración contribuyó el farmacéutico norteamericano Hubel, quien introdujo el uso de punzones metálicos, muy utilizados en otras áreas industriales. De estos trabajos surgieron dos nuevas formas farmacéuticas: las píldoras cubiertas de gelatina y las cápsulas duras de dos piezas. El primer proceso de fabricación a escala industrial de las cápsulas rígidas data de 1874. En 1942, la Farmacopea Americana (USP) registró por primera vez las cápsulas como forma farmacéutica.

 

Descripción
La cápsula puede ser dura o blanda dependiendo de la cantidad de glicerina en la gelatina, Las cápsulas duras se utilizan para portar los fármacos en polvos, aunque en ocasiones albergan otras formas galenicas como granulados, microcapsulas o comprimidos. Las hay de tamaños diversos y se miden del número 5 al 000 (triple cero) incluso mayores en el campo de la veterinaria. Se presentan en dos mitades que deben sellarse a presión, siendo las de gelatina blanda herméticas. Las cápsulas blandas o perlas son de una sola pieza y se suelen utilizar para administrar líquidos oleosos.

 

 

Cápsulas especiales


En ocasiones se requiere que el fármaco se absorba en el intestino, sobre todo cuando existe la posibilidad de que sea inactivado por los ácidos del estómago. En estos casos se utilizan cápsulas con capa entérica, que se elaboran tratando la gelatina con formaldehído, salicilato de fenilo o alcohol cetoestearílico. También pueden revestirse con laca.

 

Cápsulas de liberación prolongada


Las cápsulas de liberación prolongada son una presentación en la que las partículas del fármaco está cubierto por sustancias como resinas que controlan la liberación del medicamento por un tiempo más prolongado, lo que permite espaciar las dosis. Este procedimiento está patentado, y en las cajillas de presentación pueden identificarse por las letras LP (en inglés, SR, "Sustained Release"). También se usan polímeros para permitir al fármaco dispersarse en líquido. En 1969, Norman Leo Henderson y Louis Nasir Elowe inventaron las cápsulas de liberación prolongada, con la patente 3427378

 

Sonda de alimentación

 

Una sonda de alimentación es un dispositivo médico que se utiliza para proporcionar nutrición a pacientes que no pueden alimentarse por vía oral, son incapaces de tragar con seguridad o que necesitan suplementos nutricionales. El estado de ser alimentado por una sonda de alimentación se denomina alimentación enteral o alimentación por sonda. La colocación puede ser temporal para el tratamiento de condiciones agudas o de por vida en el caso de una discapacidad crónica. En la práctica médica se utilizan una gran variedad de sondas de alimentación. Por lo general son de poliuretano o silicona. Se clasifican por el lugar de inserción y según su uso previsto.

 

Indicaciones


Hay docenas de condiciones que pueden requerir alimentación por sonda. Las condiciones más comunes que requieren la colocación de una sonda de alimentación incluyen el nacimiento prematuro, desnutrición, trastornos neurológicos y neuromusculares, incapacidad para tragar, malformaciones anatómicas o post-quirúrgicas de la boca y el esófago, cáncer, síndrome de Sanfilippo, y trastornos digestivos.

 

Tipos


Los tipos más comunes de sondas de alimentación incluyen aquellas colocadas a través de la nariz, incluyendo nasogástrica, nasoduodenal, y los tubos nasoyeyunal, y los colocados directamente en el abdomen, tales como un tubo de alimentación de gástrica, Gastroyeyunostomía, o yeyunostomía.

 

Sonda nasogástrica


Una sonda de alimentación nasogástrica o sonda-NG se pasa a través de las fosas nasales, por el esófago hasta el estómago. Este tipo de sonda de alimentación se utiliza generalmente para la nutrición a corto plazo, por lo general menos de un mes, aunque algunos bebés y niños pueden requerir su uso durante un largo plazo. A las personas que necesitan alimentación por sonda durante un período de tiempo más largo se les coloca pasado el tiempo un tubo de alimentación gástrico más permanente. La ventaja principal de la sonda nasogástrica es que es temporal y relativamente no invasiva para el lugar, lo que significa que se puede quitar o sustituir en cualquier momento sin necesidad de cirugía. Las sondas-NG pueden tener complicaciones, especialmente relacionadas con la extracción accidental del tubo y la irritación nasal.

—=== Sonda nasoyeyunal === Una sonda nasoyeyunal es similar a una sonda NG, pero ésta se hace pasar a través del estómago y el yeyuno, la sección media del intestino delgado. Estos tipos de sondas se utilizan para las personas que no pueden tolerar la alimentación en el estómago, debido a la disfunción de este órgano, alteración de la motilidad gástrica, reflujo o vómitos intensos. Estos tipos de tubos deben ser colocados en un entorno hospitalario.

 

Sonda de alimentación gástrica


Una sonda de alimentación gástrica es un tubo que se inserta a través de una pequeña incisión en el abdomen hasta el estómago y se utiliza para la nutrición enteral a largo plazo. Un tipo es el la sonda gastrostomía endoscópica percutánea, la cual se coloca por vía endoscópica. Se inserta una aguja a través del abdomen, siendo visualizada dentro del estómago por el endoscopio. La inserción de la sonda dura unos 20 minutos. El tubo se mantiene dentro del estómago, ya sea por un globo en su punta o por una cúpula de retención que es más ancha que el tracto del tubo. Las sondas gástricas también pueden ser colocadas quirúrgicamente, utilizando una técnica abierta o laparoscópica.

La mayoría de las sondas gástricas se pueden cambiar fácilmente en casa. Son adecuadas para el uso a largo plazo, a pesar de que a veces necesitan ser reemplazados si se usan durante un largo periodo de tiempo. La sonda de gástrica puede ser útil cuando hay dificultad para tragar debido a trastornos neurológicos o anatómicos (accidente cerebrovascular, atresia esofágica, fístula traqueoesofágica).

 

Antibiótico

 

Un antibiótico, considerando la etimología (del griego αντί - anti, "en contra" + βιοτικός - biotikos, "dado a la vida"​) es una sustancia química producida por un ser vivo o derivado sintético, que mata o impide el crecimiento de ciertas clases de microorganismos sensibles, generalmente son fármacos usados en el tratamiento de infecciones por bacterias, de ahí que se les conozca como antibacterianos. Los antibióticos se utilizan en medicina humana, animal y horticultura para tratar infecciones provocadas por gérmenes. Normalmente los antibióticos presentan toxicidad selectiva, siendo muy superior para los organismos invasores que para los animales o los seres humanos que los hospedan,​ aunque ocasionalmente puede producirse una reacción adversa medicamentosa, como afectar a la flora bacteriana normal del organismo. Los antibióticos generalmente ayudan a las defensas de un individuo hasta que las respuestas locales sean suficientes para controlar la infección. Un antibiótico es bacteriostático si impide el crecimiento de los gérmenes, y bactericida si los destruye,​ pudiendo generar también ambos efectos, según los casos.

 

En términos estrictos o históricos, un antibiótico es una sustancia secretada por un microorganismo, que tiene la capacidad de afectar a otros microorganismos. El término antibiótico fue utilizado por primera vez por Selman Waksman en 1942 para describir ciertas «influencias antibióticas», es decir, aquellas formulaciones antagonistas al crecimiento de microorganismos y que son derivadas de otros organismos vivos.​ Esa definición, por ende, excluye a aquellas sustancias naturales, como el jugo gástrico y el peróxido de hidrógeno, que pueden matar a un microorganismo y que no son producidos por otros microorganismos. En la actualidad la definición de un antibiótico está siendo usada para incluir a los antimicrobianos sintéticos o quimioterapéuticos antimicrobianos como las quinolonas, sulfamidas y otros agentes antimicrobianos derivados de productos naturales y aquellos con propiedades antibióticas descubiertas empíricamente.

 

El objetivo del tratamiento con antibióticos es conseguir la erradicación del microorganismo patógeno. Para ello es necesario seguir una posología que consiga que en el foco de la infección se alcance una concentración del medicamento superior a la mínima concentración capaz de inhibir al microorganismo8​ durante el tiempo suficiente. La automedicación con antibióticos supone un serio problema de salud pública, pues la inadecuada elección del antibiótico y, especialmente, una incorrecta posología, puede generar poblaciones de bacterias resistentes a dicho antibiótico. Por otro lado, los antibióticos y antimicrobianos son totalmente inefectivos en las enfermedades virales, por lo que su uso debe evitarse en estos casos.​

 

Historia


A pesar de que los potentes compuestos antibióticos para el tratamiento de enfermedades humanas causadas por bacterias, tales como la tuberculosis, o la lepra, no se aislaron e identificaron hasta el siglo XX, el uso más remoto de los antibióticos tuvo lugar en China hace más de 2500 años.​ Se sabía entonces que la aplicación de la cuajada mohosa de la soya sobre ciertas infecciones traía beneficios terapéuticos.

 

Muchas otras culturas antiguas, entre ellos los antiguos egipcios y griegos usaban moho y ciertas plantas para el tratamiento de infecciones debido a que contenían antibióticos. Este fenómeno recibe del nombre de antibiosis.​ El principio de antibiosis fue descrito en 1877 cuando Louis Pasteur y Robert Koch observaron que un bacilo en el aire podía inhibir el crecimiento de la bacteria Bacillus anthracis.

 

El primer antibiótico descubierto fue la penicilina, en 1897 por Ernest Duchesne, en Francia, quien trabajaba con hongos del género Penicillium, aunque su trabajo no recibió la atención de la comunidad científica. La investigación en el campo de la terapéutica antibiótica moderna comenzó en Alemania con el desarrollo del antibiótico de corto espectro Salvarsan por Paul Ehrlich en 1909.​ Ese descubrimiento permitió el tratamiento efectivo de la sífilis, un amplio problema de salud pública en la época.​ Ese medicamento, efectivo también para combatir otras infecciones por espiroquetas, ya no se emplea en el presente. Más adelante Alexander Fleming (1881-1955), un médico británico, estaba cultivando una bacteria (Staphylococcus aureus) en un plato de agar, el cual fue contaminado accidentalmente por hongos. Luego él advirtió que el medio de cultivo alrededor del moho estaba libre de bacterias, sorprendido, comenzó a investigar el porqué. Fleming ya había trabajado previamente en las propiedades antibacterianas de la lisozima, y por ello pudo hacer una interpretación correcta de lo que vio: que el hongo estaba secretando algo que inhibía el crecimiento de la bacteria. Aunque no pudo purificar el material obtenido (el anillo principal de la molécula no era estable frente a los métodos de purificación que utilizó), informó del descubrimiento en la literatura científica. Debido a que el hongo era del género Penicillium (concretamente P. notatum), denominó al producto penicilina.

 

Más de 10 años después, Ernst Chain y Howard Walter Florey se interesaron en el trabajo de Fleming y produjeron una forma purificada de la penicilina. Un antiguo alumno de Fleming, Cecil George Paine, realizó las primeras experiencias clínicas con penicilina en neonatos aquejados de oftalmía neonatal logrando el éxito en 1930. Paine no publicó estos resultados, cosa que sí hicieron Chain y Florey más adelante. Los tres investigadores, Fleming, Chain y Florey, compartieron el premio Nobel de Medicina en 1945. En 1939, René Dubos aisló la gramicidina, uno de los primeros antibióticos usados fabricados comercialmente e indicado en el tratamiento de heridas y úlceras.​ Debido a la necesidad imperiosa de tratar las infecciones provocadas por heridas durante la II Guerra Mundial, se invirtieron muchos recursos en investigar y purificar la penicilina, y un equipo liderado por Howard Florey tuvo éxito en producir grandes cantidades del principio activo puro en 1940. Los antibióticos pronto se hicieron de uso generalizado desde el año 1943.

 

En marzo de 2000, médicos del hospital San Juan de Dios de San José (Costa Rica) publicaron manuscritos de Clodomiro Picado que explican sus experiencias entre 1915 y 1927 acerca de la acción inhibitoria de los hongos del género Penicillium en el crecimiento de estafilococos y estreptococos infecciosos,​ motivo por el cual es reconocido como uno de los precursores del antibiótico penicilina, descubierta por Fleming en 1928. El informe con los resultados de los tratamientos realizados con la penicilina por Picado fueron publicados por la Sociedad de Biología de París en 1927.

 

El descubrimiento de los antibióticos, así como de la anestesia y la adopción de prácticas higiénicas por el personal sanitario (por ejemplo, el lavado de manos y utilización de instrumentos estériles), revolucionó la sanidad y se convirtió en uno de los grandes avances de la historia en materia de salud. A los antibióticos se les denomina frecuentemente "balas mágicas", término usado por Ehrlich, por hacer blanco en los microorganismos sin perjudicar al huésped.

 

Mecanismo de acción

 

Debido a que los antibióticos tienen efectos sobre una diversidad de bacterias, sus mecanismos de acción difieren basados en las características vitales de cada organismo y que, por lo general, son objetivos que no existen en las células de mamíferos.

 

Pared celular


Algunos antibióticos ejercen su función en regiones y orgánulos intracelulares, por lo que son ineficaces en bacterias que contengan una pared celular, a menos que se logre inhibir la síntesis de esta estructura exterior, presente en muchas bacterias, pero no en animales. Muchos antibióticos van dirigidos a bloquear la síntesis, exportación, organización o formación de la pared celular, específicamente los enlaces cruzados del peptidoglicano, el principal componente de la pared celular, sin interferir con los componentes intracelulares.​ Esto permite alterar la composición intracelular del microorganismo por medio de la presión osmótica. Como la maquinaria intracelular permanece intacta, ello aumenta la presión interna sobre la membrana hasta el punto en que ésta cede, el contenido celular se libera al exterior, y la bacteria muere. También permiten la entrada de otros agentes antimicrobianos que no pueden atravesar la pared celular.​ Algunos ejemplos clásicos son:

 

la bacitracina: del grupo de los péptidos, inhibe al transportador lipídico del peptidoglucano hacia el exterior de la célula.
la penicilina: en el grupo de los betalactámicos, inhibe la transpeptidación, una reacción en la que se producen los enlaces cruzados de la pared celular y bloquea los inhibidores de las autolisinas.
las cefalosporinas: otro tipo de moléculas que inhiben la transpeptidación, por unión a las proteínas PBPs, implicadas en la última fase de la formación de la pared celular.


Membrana celular
Ciertos antibióticos pueden lesionar directa o indirectamente —al inhibir la síntesis de los constituyentes— la integridad de la membrana celular de las bacterias y de ciertos hongos. Las polimixinas, por ejemplo, son antibióticos que actúan como surfactante o detergente que reacciona con los lípidos de la membrana celular de las bacterias. Ello destruye la integridad de la permeabilidad de la membrana. Los elementos hidrosolubles y algunos que son tóxicos para el germen, pueden así entrar sin restricción al interior celular.​ La gramicidina A forma poros o canales en las bicapas lipídicas.

 

Acción sobre ácidos nucleicos (ADN y ARN) y proteínas
Algunos antibióticos actúan bloqueando la síntesis del ADN, ARN, ribosomas, ácidos nucleicos o las enzimas que participan en la síntesis de las proteínas, resultando en proteínas defectuosas. La mitomicina es un compuesto con estructura asimétrica y que se fija a las hélices del ADN e inhibe o bloquea la expresión de la enzima ADN polimerasa y, por ende, la replicación del ADN y el ensamblaje de las proteínas. La actinomicina, por su parte, ejerce su mecanismo en la misma manera que la mitomicina, solo que es una molécula simétrica.

Las sulfamidas son análogos estructurales de moléculas biológicas y tienen parecido a las moléculas normalmente usadas por la célula diana. Al hacer uso de estas moléculas farmacológicas, las vías metabólicas del microorganismo son bloqueadas, provocando una inhibición en la producción de bases nitrogenadas y, eventualmente, la muerte celular.

Las quinolonas y fluoroquinolonas actúan sobre enzimas bacterianas del tipo girasas y topoisomerasas del ADN, responsables de la topología de los cromosomas, alterando el control celular sobre la replicación bacteriana y produciendo una alteración en la lectura del mensaje genético.

 

Acción sobre los ribosomas


Aproximadamente la mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del aminoacil ARNt al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina (se fijan de manera específica a la porción 50S de los ribosomas bacterianos) y la doxiciclina.

 

Criterios para el uso de antibióticos


Los antibióticos sólo deben ser usados bajo observación y prescripción de un especialista de la salud autorizado. En general no se puede consumir alcohol durante la terapia antibiótica, pues aunque no inhibe la acción del antibiótico en la mayoría de los casos, produce efectos secundarios muy similares a los de los antibióticos, potenciando el efecto indeseable de las reacciones adversas.​ El alcohol también compite con enzimas del hígado haciendo que la concentración en el plasma sanguíneo de la droga sea la inadecuada, como es el caso del metronidazol, algunas cefalosporinas, disulfiram, doxiciclina, eritromicina, entre otros.

 

Otras consideraciones a tomar antes de la prescripción de antibióticos son:​

Conocimiento bibliográfico, para dar tratamiento empírico.
Cultivo y antibiograma (búsqueda de la sensibilidad de antibióticos).
Biodisponibilidad.
Edad y peso del paciente.
Embarazo y lactancia.
Enfermedades concomitantes.
Alergias.
Vía de administración.
Condiciones generales del paciente.
Dosificación del medicamento.
Duración del tratamiento.
Gravedad del caso.
Estado inmunológico del paciente.
Disponibilidad del medicamento en la comunidad.

 

Efectos adversos

 

Los posibles efectos secundarios del uso de antibióticos son variados y dependen tanto del antibiótico utilizado como del paciente. Estas consecuencias adversas pueden incluir fiebre y náuseas, así como ciertas reacciones alérgicas. Uno de los efectos secundarios más comunes es la diarrea; ésta usualmente sobreviene cuando el antibiótico perturba el balance normal de la microbiota microbiana intestinal y la bacteria anaeróbica Clostridium difficile prolifera.​ Este tipo de perturbaciones no son exclusivas del sistema digestivo, pues alteran, por ejemplo, la microbiota vaginal como en el caso de la infección por el hongo Candida (candidiasis).​ La interacción medicamentosa con otros fármacos puede provocar otros efectos secundarios como, por ejemplo, un elevado riesgo de daño de un tendón cuando se combinan antibióticos del grupo de las quinolonas y un corticoesteroide sistémico.

Existe la hipótesis de que algunos antibióticos podrían interferir con la eficacia de las píldoras anticonceptivas.​ Sin embargo no existen estudios concluyentes que demuestren ese hecho; por el contrario, la mayoría de los estudios de investigación sugieren que los antibióticos no tienen efectos de interferencia con los anticonceptivos orales.​

 

Abuso de los antibióticos


Las formas usuales de abuso de los antibióticos incluyen la toma de antibióticos para una enfermedad no infecciosa o infección no bacteriana con fiebre, en particular el uso de antibióticos durante una infección viral, como un catarro o una gripe; así como la administración incompleta del antibiótico, generalmente debido a que el paciente se siente mejor una vez que la infección comienza a ceder. Estas situaciones pueden facilitar la aparición de poblaciones bacterianas que desarrollen resistencia antibiótica.

 

Animales


Existe un debate sobre la conveniencia de incluir los antibióticos en la dieta de los animales de granja sanos.48​ Los opositores de esta práctica indican que conduce a la resistencia a los antibióticos, incluyendo en bacterias que infectan a los humanos, como los géneros Salmonella, Campylobacter, Escherichia coli y Enterococcus. Además, la emisión de metano en los excrementos de ganado tratado con tetraciclina aumenta un 80% en comparación con los gases emitidos en los excrementos de ganado libre de antibióticos.La tetraciclina contenida en los excrementos del ganado tratado modifica la flora intestinal del escarabajo Aphodius fossor cuando el escarabajo se alimenta con dichos excrementos.

La práctica continúa en muchos lugares, no obstante, debido a que los antibióticos en la alimentación del ganado proporcionan un aumento de peso y porque tiene sentido económico para las granjas o ranchos individuales. Entre otras razones, el uso de antibióticos en la alimentación vacuna parece promover una disminución en el grosor del intestino animal, mejorando como consecuencia la absorción de alimentos y el peso del animal.​

 

Se estima que más de un 70% de los antibióticos usados en los Estados Unidos se dan con los alimentos animales, como en el caso de gallineros, cerdos y ganado.​ En la Unión Europea y Estados Unidos, los animales de granja reciben al año más de 10.000 toneladas de antibióticos para acelerar el crecimiento y prevenir enfermedades.

Las resistencias están extendidas en vertebrados marinos, quienes pueden ser importantes reservorios de bacterias resistentes a los antibióticos.

 

Humanos


Un estudio de infecciones del tracto respiratorio encontró que los médicos tienden a prescribir antibióticos a pacientes que se pensaba que requerían del medicamento, sin embargo, solo 1 de cada 4 de esos pacientes efectivamente los requerían.​ Existen diferentes formas de intervenir, tanto a pacientes como a sus médicos, con el fin de reducir la prescripción inadecuada de antibióticos.​ El uso excesivo de antibióticos de manera profiláctica entre viajeros puede también ser clasificado como un uso inadecuado de estos medicamentos. En general constituye un error común la utilización de la profilaxis para evitar la colonización por cualquier microorganismo, o todos ellos.

 

Uso prudente de antibióticos


Debido a las consecuencias y efectos adversos para la salud humana derivados del uso inadecuado de los antibióticos, se han puesto en marcha diversas acciones por parte de las autoridades sanitarias y entidades científicas y profesionales con el objetivo de promover el uso racional de estos fármacos. Estas intervenciones son de muy diversas índoles y van dirigidas al conjunto de la población; entre otras, incluye:

 

Acciones de formación de profesionales.
Acciones de información a la población general, y en particular a los sectores de la población más frecuentemente implicada en el consumo de antibióticos, por ejemplo, las infecciones respiratorias en la población infantil.
Desarrollo de políticas institucionales y estándares de consumo de calidad de los antibióticos.
Campañas institucionales nacionales y supranacionales. En este contexto se sitúan las celebraciones anuales del Día Europeo para el Uso Prudente de los Antibióticos (cada 18 de noviembre)​ y la Semana Mundial de Sensibilización sobre los Antibióticos durante el mes de noviembre.
Regulación de la dispensación de los medicamentos que contienen antibióticos en las oficinas de farmacia.

 

Resistencia a los antibióticos

 

Uno de los efectos colaterales del mal uso o abuso de los antibióticos es que las bacterias se vuelvan resistentes a sus efectos. En la síntesis evolutiva moderna que afecta la selección genética, se requiere que muy cerca de un 100% de los organismos infectantes sean erradicados para prevenir la aparición de una resistencia microbiana. Si una subpoblación de pequeño tamaño lograse sobrevivir al tratamiento y se les permite multiplicar, la susceptibilidad promedio de esta nueva población será menor que la original, puesto que descienden de organismos que ya sobrevivieron una vez al tratamiento original.48​ Con frecuencia, esta supervivencia proviene de un compuesto de resistencia en la bacteria que sobrevivió y que será transmitida a su descendencia.

 

En 1984 la mitad de las personas con tuberculosis activa en los Estados Unidos tenía una variedad que resistía al menos a un antibiótico. Entre 1985 y 1991 la tuberculosis aumentó en un 12% en los Estados Unidos y un 300% en África donde el VIH y la tuberculosis se suelen encontrar conjuntamente. El Staphylococcus aureus resistente a meticilina es un microorganismo particularmente nocivo, que es muy común en hospitales. El estafilococo era una bacteria tremendamente susceptible a la penicilina en los años 1940 y que en el presente, casi todas las cepas de esa bacteria son resistentes a la penicilina y muchas de ellas son también resistentes a nafcilina, de modo que sólo queda el uso de drogas como la vancomicina para el tratamiento de algunas cepas resistentes. Otra bacteria resistente a poderosos antibióticos es la cepa de Enterococcus resistentes a la vancomicina.

Así como el S. aureus, muchas otras bacterias causantes de enfermedades en el mundo se están volviendo resistentes a los tratamientos antibióticos más comunes. Ello ocurre cuando en la bacteria ocurren cambios o adaptaciones que le permiten sobrevivir aún en la presencia de un antibiótico que en alguna ocasión era capaz de matar o inhibir al germen.Varios estudios han demostrado una fuerte asociación entre el asistir a guarderías y un aumento en la frecuencia de niños portadores de Streptococcus pneumoniae especialmente cepas resistentes a la penicilina y otros antibióticos.​

 

Las personas que lleguen a infectarse con bacterias resistentes a antibióticos tienen una mayor probabilidad de tener una más larga y cara estadía hospitalaria y, como resultado tienen un mayor riesgo de que la infección se vuelva letal. Un reporte del Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos determinó que en 1974, un dos por ciento de las infecciones hospitalarias en ese país eran causadas por el S. aureus resistente a la meticilina, mientras que en 1995 eran del 22% y del 63% en 2004.

En algunos casos, como en ciertos hospitales, el uso de antibióticos de bajo costo se ve limitado a la cantidad de resistencia ya existente en los patógenos. Ello conduce a la necesidad de administrar antibióticos menos usados, lo que a su vez conlleva a un aumentado riesgo de la aparición de resistencias a esos fármacos.

 

La resistencia a antibióticos ocurre por uno de cuatro posibles mecanismos:

La inactivación o modificación del medicamento,
Alteración del sitio diana del antibiótico,
Alteración de la ruta metabólica inhibida por el antibiótico,
Producción de mecanismos que diluyen o reducen la acumulación del antibiótico.
La resistencia que ha sido adquirida por un microorganismo es transmitida a través de los genes a su progenie. Esta resistencia también puede ser transmitida de una bacteria a otra que no es su progenie por medio de fragmentos de cromosoma llamados plásmidos. Los plásmidos le permiten a una bacteria transmitir su capacidad de resistencia, adicional a cualquier otra información incluida en el plásmido, incluso a bacterias que sean de una especie diferente.

Ciertos organismos de salud como la Administración de Drogas y Alimentos estadounidense, han prohibido el uso de antibióticos como la enroflaxina, de uso veterinario, por causar la aparición de resistencia a bacterias como el género Campylobacter, por ejemplo.

 

Adyuvantes


El incremento de los microorganismos resistentes a múltiples antibióticos ha estimulado la evolución de estas terapias. Una solución para combatir la resistencia a antibióticos es el desarrollo de compuestos farmacéuticos que reviertan la resistencia microbiana. Estos agentes se conocen como modificadores de resistencia y su diana es el mecanismo empleado por el microorganismo para conferirle resistencia a los antibióticos. Estos compuestos incluyen:

Inhibidores de las bombas de eflujo o expulsión bacteriana (Phe-Arg-β-naftilamida).
Inhibidores de betalactamasas, incluyendo el ácido clavulánico y el sulbactam.


Alternativas a los antibióticos


También están apareciendo terapias alternativas al uso de antibióticos, como la terapia con bacteriófagos, que emplea un grupo de virus para invadir a las bacterias y alterar la programación genética que le confiere resistencia a los antibióticos.​ La terapia con fagos aún está en sus estudios iniciales de investigación y su aplicación real es muy limitada.

Las bacteriocinas son toxinas de naturaleza proteica producidas por bacterias para inhibir el crecimiento de otras bacterias. Se ha estudiado el uso de esas moléculas como agentes terapéuticos en sustitución de los antibióticos.​ Algunas de las bacteriocinas estudiadas con este propósito incluyen las microcinas y lantibióticos. Su aplicación se ha propuesto fundamentalmente para aplicación tópica y gastrointestinal.

 

Producción comercial


No fue sino hasta 1941 que Florey y Chain desarrollaron métodos para producir penicilina comercialmente para uso humano.​ Puesto que la Segunda Guerra Mundial estaba en pleno apogeo, los esfuerzos de producción de penicilina se enfocaban a la distribución entre los soldados aliados. Cuando Inglaterra —donde trabajaban Florey y Chain— perdió la capacidad industrial para producir el antibiótico el proceso se trasladó a los Estados Unidos, donde se desarrollaron nuevos procedimientos para la producción masiva de los medicamentos. Poco antes de la conclusión de la II Guerra Mundial, la penicilina ya estaba comercialmente disponible para el público en general.

 

Si bien algunos de los antibióticos más empleados son producidos naturalmente por microorganismos (como la penicilina), se han realizado esfuerzos de biotecnología para incrementar la productividad y el rendimiento de las cepas empleadas. De este modo, las cepas comerciales empleadas en la actualidad producen 40.000 veces más antibiótico que el aislado original de Fleming.​ Hacia fines de la década de 1960, los investigadores descubrieron que las bacterias crecían mejor en el espacio exterior. En las condiciones del espacio los microorganismos hasta ahora evaluados son capaces de producir más antibióticos, hasta un 200 % más, que las mismas especies en las condiciones de la Tierra.​

El número de antibióticos conocidos ha aumentado desde cerca de 500 en 1960 hasta más de 11 mil en 1994, más de la mitad producidas a partir de especies de Streptomyces.7​ Otros microorganismos productores de masivas cantidades de antibióticos incluyen hongos filamentosos y actinomicetos distintos al Streptomyces y Actinomyces.

 

En 1945 se obtuvieron más de 646 billones de unidades de penicilina. En 1980, el antibiótico más producido era la cefalosporina, seguida de la ampicilina y la tetraciclina: en total se estimaba que la producción mundial de antibióticos ese año superaba las 100.000 toneladas, con ventas en los Estados Unidos de cerca de mil millones de dólares. En el presente, el mercado anual mundial está valorado en más de 20.000 millones de dólares.​ El costo de introducir un nuevo antibiótico al mercado, desde su investigación y desarrollo, es de aproximadamente 1200 millones de dólares.​ De este modo, en el siglo XXI los antibióticos se producen industrialmente a gran escala y se venden en un mercado competitivo (esto es, son una «commodity química»).

 

La producción industrial de antibióticos ocurre por un proceso de fermentación, en la que el microorganismo crece en grandes calderos (de 100.000-150.000 litros cada uno) que contienen medio de cultivo líquido. La concentración de oxígeno, la temperatura, el pH y los niveles de nutrientes son controlados a un nivel óptimo para cada microorganismo. El antibiótico, que es un metabolito del germen, es extraído y purificado hasta obtener un producto cristalizado. Dependiendo del antibiótico se requieren unos pasos de purificación u otros, como por ejemplo un intercambio iónico, su precipitación, etc.

 

El género Streptomyces es uno de los más investigados para la búsqueda de nuevos antibióticos, en la que se ha manipulado genéticamente la maquinaria de producción de los ribosomas para producir nuevos y mejores antibióticos.​

 

Residuos de antibióticos


El uso de antibióticos en la ganadería suele ser necesario para la prevención y el tratamiento de enfermedades de los animales.​ El descubrimiento de esta aplicación de los antibióticos y ciertas vacunas facilitó la cría de ganado en grandes cantidades por medio de la reducción de enfermedades en los animales. El uso de antibióticos en estos casos también se indica para ofrecer un rendimiento mejorado en el crecimiento y la eficiencia alimenticia, así como para sincronizar o regular el ciclo reproductivo y el rendimiento de reproducción de los animales en esta industria. Los residuos de antimicrobianos a menudo conducen a efectos residuales nocivos para los humanos, incluyendo una reducción sustancial en la eficacia del arsenal antimicrobiano de uso en humanos. De manera que la presencia de residuos de antibióticos y su adecuada detección en la leche, carne y huevos de producción comercial es una preocupación de la industria para asegurar al público que la distribución de estos y otros productos resulta segura. Los antibióticos así usados en la ganadería son también uno de los contaminantes asociados con la descarga de residuos animales en lagos, ríos y el aire.

 

Pruebas de susceptibilidad antimicrobiana

 

En muchos casos es posible aislar en cultivo puro la bacteria causante de una enfermedad. Puesto que algunas cepas bacterianas son resistentes a antimicrobianos y la susceptibilidad de estos microorganismos está continuamente cambiando, es crítico realizar pruebas de bacterias individuales en oposición a agentes antimicrobianos. Estas pruebas de susceptibilidad, llamadas antibiogramas, son realizadas en el laboratorio clínico, y proveen información al especialista de salud que le guía en el tratamiento de procesos infecciosos.

Algunos microorganismos de crecimiento difícil o fastidioso, como las especies del género Mycobacterium y las bacterias anaerobias estrictas (es decir, aquéllas que mueren al contacto con bajas presiones parciales de oxígeno) requieren pruebas especiales para determinar su susceptibilidad, la mayoría de los cuales son automatizados.

 

Entre otras consideraciones, se evalúa la producción de β-lactamasa por parte de los organismos, y se comprueba la presencia de Staphylococcus aureus resistente a meticilina.

 

Pruebas cuantitativas


Algunas de las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana más comunes que producen resultados cuantitativos incluyen:

Susceptibilidad por caldos diluidos: realizada por una serie de diluciones del antibiótico, en concentraciones decrecientes, a partir de un caldo de crecimiento bacteriano puro, hasta obtener la menor concentración del antibiótico que es capaz de causar la muerte al aislado en el tubo.
Pruebas de agar diluido: una serie de diferentes concentraciones de antibióticos dentro del rango terapéutico se mezclan en tubos con agar y puestos dentro de varias placas de Petri; a estos tubos se les añade posteriormente el cultivo microbiano y se reporta la concentración de la placa de Petri que inhibió su crecimiento.
Prueba de epsilometría o E-test: en la que se siembra el microorganismo sobre una placa de cultivo sólido y se le coloca una tira con diferentes concentraciones del antibiótico, reportando el punto en la tira que indica el comienzo de la inhibición bacteriana.


Pruebas cualitativas


Las pruebas cualitativas son efectivas y usadas ampliamente. El método Kirby-Bauer, uno de los más empleados, consiste en situar sobre una placa de cultivo inoculada en césped (es decir, que en ausencia de agentes selectivos crecería en toda la superficie de una placa de Petri) un número de discos de celulosa impregnados con distintos antibióticos; tras la incubación del dispositivo, la bacteria no crecerá en torno a los discos impregnados del antibiótico al que es sensible. Además, el diámetro del halo de inhibición está relacionado con la efectividad del antibiótico para esa cepa.82​ Otras pruebas menos usadas incluyen el test de Schilchter, que determina la dilución del plasma sanguíneo del paciente necesario para que el patógeno muera, empleado ocasionalmente en enfermedades como la endocarditis bacteriana y la osteomielitis. Otros exámenes determinan la concentración del antibiótico en el suero sanguíneo del paciente, indicado especialmente en terapias con aminoglucósidos, cloranfenicol y vancomicina.

 

Antiviral

 

Los antivirales son un tipo de fármaco usado para el tratamiento de infecciones producidas por virus. Tal como los antibióticos (específicos para bacteria), existen antivirales específicos para distintos tipos de virus. No sin excepciones, son relativamente inocuos para el huésped, por lo que su aplicación es relativamente segura. Deben distinguirse de los viricidas, que son compuestos químicos que destruyen las partículas virales presentes en el ambiente.

Descripción
Muchos de los antivirales disponibles son y no son diseñados para ayudar el tratamiento del VIH (virus del sida), herpesvirus, productores de la varicela, el herpes labial, el herpes genital, etc. y los virus de la hepatitis B y C, que pueden causar cáncer de hígado. Los investigadores están trabajando actualmente para extender el rango de antivirales a otras familias de patógenos.

 

Historia
La aparición de los antivirales fue producto de la expansión en el conocimiento de la genética y estructura molecular de los organismos, y de los virus en particular. Los investigadores biomédicos llegaron a entender la estructura y funciones de los virus, lo cual, en conjunto con el avance en las técnicas de síntesis de nuevas drogas y la presión del cuerpo médico para disponer de más y mejores medios terapéuticos para combatir las infecciones virales que se hacen extraordinariamente severas en pacientes inmunocomprometidos, como los que padecen de sida, resultó en la elaboración de estos fármacos.

 

La medicina científica y práctica tiene una variedad de herramientas efectivas, desde antisépticos a anestésicos pasando por vacunas y antibióticos. Un campo en el que la medicina ha sido tradicionalmente débil, sin embargo, es en encontrar medicamentos para tratar infecciones virales. Por seguridad, vacunas altamente efectivas se han desarrollado para prevenir tales enfermedades, pero tradicionalmente, cuando alguien cae enfermo con un virus, había poco que hacer sino recomendar descanso y beber líquidos hasta que la enfermedad siguiera su curso.

 

Los primeros antivirales experimentales se desarrollaron en la década de los 60, la mayoría para atacar a los virus herpes (VHH), los cuales se consiguieron con la metodología "ensayo-error".

Sin embargo, después de mediados de la década de los 80, el escenario cambió drásticamente. Se desarrollaron docenas de tratamientos antivirales que siguen estando disponibles hasta ahora.

Los virus, están compuestos de material genético y, a veces, de algunas enzimas, envueltas por una cápsula hecha de proteína, y rara vez, cubierta por una capa lipídica. Los virus no se pueden reproducir por sí mismos y se propagan secuestrando células para que hagan el trabajo por ellos.

Para desarrollar los primeros antivirales, los investigadores cultivaron poblaciones de células y las infectaron con los virus objetivo. Entonces se introdujeron sustancias químicas y, las que parecían tener un efecto, se seleccionaron para un estudio mayor.

 

Este procedimiento de ensayo y error consumía mucho tiempo, y en ausencia de un buen conocimiento de cómo funciona el virus objetivo, no es muy efectivo para el descubrimiento de antivirales que tengan pocos efectos secundarios. No fue sino hasta los años 1980, cuando comenzaron a ser descritas las secuencias genéticas completas de los virus, que los investigadores empezaron a aprender su funcionamiento en detalle y exactamente qué tipo de moléculas se necesitaban para atacar la estructura de los virus.

La idea general detrás del diseño de los antivirales modernos es identificar las proteínas virales, que pueden ser debilitadas. Estos "objetivos" deberían ser generalmente distintas proteínas o partes de proteínas en los humanos, para reducir la probabilidad de los efectos secundarios. Los objetivos deberían ser comunes para muchas variedades de un virus o incluso entre diferentes especies de virus en la misma familia, de tal manera que un único medicamento tendría una alta efectividad. Por ejemplo, un investigador puede tener como objetivo una enzima crítica sintetizada por un virus, pero no el paciente, que es una variedad común y se ve que puede interferir en su operación.

 

Una vez que se han identificado los objetivos, se pueden elegir los medicamentos candidatos, de los medicamentos ya conocidos que tengan efectos apropiados o designando el candidato a nivel molecular con la ayuda de una computadora y un programa de diseño.

 

En ambos casos, los candidatos pueden ser sintetizados tapando el gen que sintetiza esa proteína en bacterias u otro tipo de células, Las bacterias o las células son cultivadas para la producción en masa de las proteínas, que pueden ser seleccionadas por tecnologías de "ocultación rápida" para ver qué candidatos son más efectivos.

Estrategias de diseño de sustancias antivirales


Los investigadores trabajando en tales estrategias de "diseño de fármacos" para desarrollar antivirales han intentado atacar a los virus en todas las etapas de su ciclo de vida. Los ciclos de vida virales pueden variar dependiendo de las especies de virus, pero todos comparten un patrón general:

Liberación de genes virales y posiblemente enzimas en la célula huésped.
La replicación de componentes virales utilizando maquinaria huésped-célula.
El ensamblado de componentes virales en partículas virales completas.
Liberación de partículas virales para infectar nuevas células huésped.


El mejor momento para atacar a un virus es tan pronto como sea posible en su ciclo de vida. En cierto sentido, esto es exactamente lo que hacen las vacunas. Las vacunas tradicionalmente consisten en una versión muerta o debilitada de un patógeno, aunque más recientemente las vacunas "de subunidades" han sido diseñadas y consisten estrictamente en vacunas que tienen cómo objetivo las proteínas de los patógenos. Estimulan el sistema inmune sin hacer daños serios al huésped y así, cuando el patógeno real ataca al sujeto, el sistema inmune responde rápidamente y los bloquea. Las vacunas tienen un excelente historial de efectividad, pero son de uso limitado en el trato de pacientes que ya han sido infectados. Por ello aparecen los antivirales. Un enfoque es interferir con la habilidad del virus para ingresar a la célula. El virus debe realizar una secuencia de acciones para lograrlo, comenzando por unirse a un receptor específico en la superficie de la célula hospedera y terminando por el denudamiento de la cápside del virus dentro de la célula y la liberación del genoma viral. Aquellos virus con manto lipídico necesitan, además, fusionar dicho manto con la membrana de la célula objetivo, o con una vesícula que los introduzca a la célula, antes de poder denudarse (viropexia).

 

Esta etapa de la replicación viral puede inhibirse de dos maneras:

1. Usando agentes similares a las proteínas asociadas a virus (VAP), que compiten con ellas por los receptores en las membranas celulares. Pueden ser anticuerpos antiidiotipo, anticuerpos antirreceptor, o ligandos naturales para los anticuerpos contra receptor y antirreceptor de las proteínas asociadas al virus.
2. Usando agentes similares al receptor, que se unen a las proteínas virales. Pueden ser anticuerpos antiproteínas virales, anticuerpos de receptor antiidiotípicos, y receptores sintéticos.
Esta estrategia de diseño de antivirales puede resultar muy costosa. El proceso mediante el cual se generan anticuerpos antiidiotipo aún no se conoce completamente, y tiene una farmacocinética muy pobre.

Una etapa muy temprana de las infecciones virales es la entrada viral, cuando los virus se sujetan y entran en la célula huésped. Varias sustancias "entrada-inhibidores" o "entrada-bloqueantes" se están desarrollando para luchar contra el VIH. El HIV principalmente ataca el sistema inmune de los glóbulos blancos conocidos como "linfocitos T" e identifica a estas células objetivo a través de células-T receptoras superficiales designadas como "CD4" y "CCR5". Los intentos de interferir el enlace del VIH con el receptor CD4 han fallado para parar la infección de los linfocitos-T, pero las investigaciones continúan intentando interferir con el enlace del HIV al receptor CD5 con la esperanza de que sea más efectivo.

Sin embargo, dos bloqueadores de entrada, la amantadina y la rimantadina, han sido intruducidos para combatir la gripe y los investigadores están trabajando en sustancias inhibidoras de entrada de los virus para combatir los virus de la hepatitis B y C.

 

Un bloqueador de entrada es el pleconaril. El pleconaril trabaja contra los rhinovirus, que causan el resfriado común, bloqueando una bolsa en la superficie del virus que controla el proceso de incubación. Esta bolsa aparece en muchas variedades de rhinovirus y enterovirus, que pueden causar diarrea, meningitis, conjuntivitis y encefalitis.

Una segunda alternativa es centrarse en los procesos que sintetizan los componentes del virus antes de invadir la célula. Un camino es desarrollar "nucleótidos o análogos nucleósidos" que se parecen a los bloques que construyen el ARN y del ADN, pero interfiere con las enzimas que sintetizan el ARN o el ADN una vez que el análogo es incorporado.

El primer antiviral exitoso, el aciclovir, es un análogo a los nucleósidos y es efectivo contra el herpesvirus. La primera sustancia antiviral en ser aprobada para tratar el VIH, la zidovudina (AZT), es también un nucleósido análogo.

 

Un mejor conocimiento de la acción de la transcriptasa inversa ha conducido a mejores análogos a nucleósidos para tratar las infecciones del VIH. Uno de estos medicamentos, la lamivudina, ha sido aprobado para tratar la hepatitis B, que utiliza la transcriptasa inversa como parte de su proceso de replicación. Los investigadores han ido más lejos y han desarrollado inhibidores que no parecen nucleósidos, pero pueden seguir bloqueando la transcriptasa inversa.

Otros objetivos a ser considerados por los antivirales VIH incluyen la RNasa H, que es un componente de la transcriptasa inversa que rompe el ADN sintetizado del ARN viral original y la integrasa, que empalma el ADN sintetizado con el genoma de la célula huésped.

 

Una vez que un genoma de un virus está operativo en una célula huésped, genera moléculas ARN mensajero (ARNm) que dirigen la síntesis de proteínas virales. El proceso de producción de ARNm es iniciado por las proteínas conocidas cómo factor de transcripción. Varios antivirales están siendo diseñados actualmente para bloquear el solape de factores de transcripción al ADN viral.

 

La genómica no sólo ha ayudado a encontrar objetivos para muchos antivirales, ha provisto las bases para un completamente nuevo tipo de medicamento, basado en moléculas antisensibilidad. Estos son segmentos de ADN o ARN que son designados como "imágenes especulares" para secciones críticas de genomas virales y el enlace de estos segmentos antisensibilidad a estas secciones objetivo bloquean la operación de estos genomas. Un medicamento antisensibilidad fosforotiato llamado fomivirsen se ha introducido, usado para tratar infecciones oculares en pacientes de sida causadas por el citomegalovirus y otros antivirales antisensibilidad se están investigando. Un tipo de estructura antisensibilidad que se ha probado especialmente válido en investigación es el Morfolino antisensibilidad. Los Morfolino se han utilizado experimentalmente para suprimir muchos tipos de virus como los calicivirus,​ los flavivirus (como el WNV,​ el Dengue​ y el HCV4​) y los coronavirus5​ y están actualmente en desarrollo clínico. Otra técnica aún más enrevesada inspirada por los genómicos es un conjunto de medicamentos basados en ribozimas, que son enzimas que hacen trizas el ARN o el ADN viral en determinados lugares. Según el orden natural de las cosas, las ribozimas se utilizan como parte de la secuencia de manufacturación viral, pero estas ribozimas sintéticas están diseñadas para destrozar el ARN y el ADN en ciertos logares que las deshabilita.

 

Una ribozima antiviral para tratar la hepatitis C está en etapa de pruebas y se están desarrollando ribozimas antivirales para tratar el VIH. Una variación interesante de esta idea es la utilización de células genéticamente modificadas que pueden producir ribozimas adaptadas personalmente. Esto es parte de un esfuerzo mayor para crear células genéticamente modificadas que puedan ser inyectadas en pacientes para atacar patógenos por generación especializada de proteínas que bloquean la replicación viral en varias fases del ciclo de vida de los virus.

 

Algunos virus incluyen una enzima conocida como proteasa que destruye las cadenas de proteínas virales para que ellas se puedan ensamblar en su configuración final. El VIH incluye una proteasa y por ello investigaciones considerables se han realizado para encontrar "inhibidores de proteasa" para atacar el VIH en dicha fase de su ciclo de vida. Los inhibidores de proteasa estuvieron disponibles en los años 1990 y han probado su efectividad, aunque pueden tener extraños efectos secundarios, por ejemplo causando la aparición de grasa en sitios inusuales. Los inhibidores de proteasa mejorados están ahora en desarrollo.

La etapa final del ciclo de vida de un virus es la aparición de virus completos de la célula huésped y este paso ha sido tomado como objetivo por los desarrolladores de antivirales. Dos medicamentos llamados zanamivir (Relenza) y oseltamivir (Tamiflu) que han sido introducidos recientemente para tratar la gripe previenen el lanzamiento de partículas virales bloqueando una molécula llamada neuraminidasa que se encuentra en la superficie de los virus de la gripe y también parece ser constante a través de un amplio rango de variedades de gripe.

Una segunda categoría de tácticas para luchar contra los virus implica animar al sistema inmune para atacarles, más que atacarles directamente. Algunos antivirales de este tipo no se basan en un patógeno específico, en vez de estimular el sistema inmune para atacar a una gama de patógenos.

 

Una de las sustancias de esta clase más conocidas son los interferones, que inhiben la síntesis viral en células infectadas. Una forma de interferón humano llamada "interferón alfa" está establecida como un tratamiento para la hepatitis B y C y otros interferones están también siendo investigados como tratamientos para varias enfermedades.

Una alternativa más específica es sintetizar anticuerpos, las proteínas moleculares que pueden enlazarse a un patógeno y le marcan para atacar a otros elementos del sistema inmune. Una vez que los investigadores identifiquen un objetivo particular en el patógeno, pueden sinetizar ciertas cantidades de idénticos anticuerpos "monoclonales" para enlazarlos al objetivo. Una sustancia monoclón está vendiéndose actualmente para ayudar a luchas contra el virus sincitial respiratorio en bebés y otro probándose como un tratamiento para la hepatitis B.

 

Los exámenes de los genomas de virus y la comparación con el genoma humano muestran que algunos son enrevesados, generando proteínas que imitan a las utilizadas por el sistema inmune humano, confundiendo la respuesta del sistema inmunitario. Los investigadores están ahora buscando antivirales que puedan reconocer estas proteínas intrusas y deshabilitarlas.

 

Todos los medicamentos diseñados para luchar contra los patógenos tienen un problema común: a largo plazo, los patógenos evolucionan adquiriendo resistencia a los medicamentos. Esto significa que ningún antiviral será una solución permanente. De hecho, la estructura de un antiviral tendrá que ser modificado según cambie su patógeno.

Así es la naturaleza del juego. Sin embargo, los antivirales están prometiendo actualmente ser la mayor innovación en farmacia desde la introducción de los antibióticos durante la Segunda guerra Mundial y prometen ser un gran paso hacia adelante en el campo de la salud.

 

Características de un antiviral


Para que un fármaco antiviral sea considerado para el tratamiento de una infección viral debe cumplir ciertos requisitos indispensables. El fármaco debe ser específicamente activo contra el virus “target” (blanco), inhibiendo algún paso esencial de su metabolismo y debe poder debilitar a las cepas resistentes que puedan surgir. Además, debe tener ciertos parámetros que permitan al fármaco ser de alta biodisponibilidad oral, rápida penetración en los tejidos infectados y atóxicos para las células normales y el organismo en general a corto y largo plazo. El fármaco debe ser transformado a su forma activa solamente en células infectadas, debe ser excretado sin ser metabolizado o sin generar metabolitos tóxicos, y debe tener baja frecuencia de administración. Finalmente, el fármaco debe tener bajo costo para que pueda estar disponible para toda la población. Todas estas características, entre otras, dificultan el descubrimiento de nuevos fármacos efectivos para el tratamiento de las enfermedades virales.