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La diabetes mellitus (DM) es un conjunto de trastornos metabólicos, que comparten la característica común de presentar concentraciones elevadas de glucosa en la sangre (hiperglicemia) de manera persistente o crónica. La American Diabetes Association, clasifica la diabetes mellitus en 3 tipos: la diabetes mellitus tipo 1, en la que existe una destrucción total de las células β, lo que conlleva una deficiencia absoluta de insulina; la diabetes mellitus tipo 2 o no insulinodependiente, generada como consecuencia de un defecto progresivo en la secreción de insulina, así como el antecedente de resistencia periférica a la misma; la diabetes gestacional, la cual es diagnosticada durante el embarazo; y otros tipos de diabetes ocasionados por causas diferentes. La causan varios trastornos, siendo el principal la baja producción de la hormona insulina, secretada por las células β de los Islotes de Langerhans del páncreas endocrino, o por su inadecuado uso por parte del cuerpo, que repercutirá en el metabolismo de los hidratos de carbono, lípidos y proteínas. La diabetes mellitus y su comorbilidad constituyen una importante causa de preocupación en salud pública.


Los síntomas principales de la diabetes mellitus son emisión excesiva de orina (poliuria), aumento anormal de la necesidad de comer (polifagia), incremento de la sed (polidipsia) y pérdida de peso sin razón aparente. En ocasiones se toma como referencia estos tres síntomas (poliuria, polifagia y polidipsia o regla de las 3 P) para poder sospechar diabetes tipo 2 ya que en su mayoría son los más comunes en la población. La Organización Mundial de la Salud reconoce tres formas de diabetes mellitus: tipo 1, tipo 2 y diabetes gestacional (ocurre durante el embarazo), cada una con diferentes causas y con distinta incidencia.

 

Insulina

 

La insulina (del latín insula, "isla") es una hormona polipeptídica formada por 51 aminoácidos, producida y secretada por las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas.

La insulina interviene en el aprovechamiento metabólico de los nutrientes, sobre todo con el anabolismo de los glúcidos.

La síntesis de la insulina pasa por una serie de etapas. Primero la preproinsulina es creada por un ribosoma en el retículo endoplasmático rugoso (RER), que pasa a ser (cuando pierde su secuencia señal) proinsulina. Esta es importada al aparato de Golgi, donde se modifica, eliminando una parte y uniendo los dos fragmentos restantes mediante puentes disulfuro.

Gran número de estudios demuestran que la insulina es una alternativa segura, efectiva, bien tolerada y aceptada para el tratamiento a largo plazo de la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2, incluso desde el primer día del diagnóstico.

 

Frederick Grant Banting, Charles Best, James Collip, y J.J.R. Macleod de la Universidad de Toronto, Canadá, descubrieron la insulina en 1922. El Doctor Banting recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por descubrir esta hormona aunque se demostró que el verdadero descubridor fue Nicolae Paulescu en 1921.

La insulina es una hormona "Anabólica" por excelencia: permite disponer a las células del aporte necesario de glucosa para los procesos de síntesis con gasto de energía. De esta manera, mediante glucólisis y respiración celular se obtendrá la energía necesaria en forma de ATP. Su función es la de favorecer la incorporación de glucosa de la sangre hacia las células: actúa siendo la insulina liberada por las células beta del páncreas cuando el nivel de glucosa en sangre es alto. El glucagón, al contrario, actúa cuando el nivel de glucosa disminuye y es entonces liberado a la sangre. Por su parte, la Somatostatina, es la hormona encargada de regular la producción y liberación tanto de glucagón como de insulina. La insulina se produce en el Páncreas en los "Islotes de Langerhans", mediante unas células llamadas Beta. Una manera de detectar si las células beta producen insulina, es haciendo una prueba, para ver si existe péptido C en sangre. El péptido C se libera a la sangre cuando las células Beta procesan la proinsulina, convirtiéndola en insulina. Cuando solo entre un 10 y un 20 % de las células Beta están en buen estado, comienzan a aparecer los síntomas de la diabetes, pasando primero por un estado previo denominado luna de miel, en el que el páncreas aún segrega algo de insulina.

 

La insulina tiene una importante función reguladora sobre el metabolismo, sobre el que tiene los siguientes efectos:
Estimula la glucogenogénesis.
Inhibe la glucogenolisis.
Disminuye la glucosecreción hepática
Promueve la glucólisis.
Favorece la síntesis de triacilgleceroles (triglicéridos). Para ello, estimula la producción de acetil-CoA (por ejemplo, al acelerar la glucólisis), y también estimula la síntesis de ácidos grasos (componentes de los triacilgliceroles) a partir de la acetil-CoA.
Estimula la síntesis de proteínas.

 

Genética

 

La proinsulina, precursora de la insulina, es codificada por el gen INS, localizado en el cromosoma 11p Se han identificado una variedad de alelos mutantes en la región que codifica al gen. También se han descrito varias secuencias reguladoras a nivel de la región promotora del gen de la insulina humana sobre la cual se unen los factores de transcripción. En general, se sabe que las cajas A se unen a factores Pdx1, que las cajas E se unen a NeuroD, las cajas C sobre MafA y que las secuencias denominadas elementos de respuesta al cAMP se unen sobre los factores de transcripción CREB. Se han descubierto también varios silenciadores genéticos que inhiben la transcripción de la insulina.

 

Estructura

 

Entre los vertebrados, la insulina conserva una íntima similitud estructural. Por ejemplo, la insulina bovina difiere de la humana en solo tres aminoácidos, mientras que la porcina difiere solo en uno, por lo tanto, las insulinas de procedencia animal tienen la misma efectividad que la humana. La insulina de ciertas especies de peces es lo suficientemente similar a la humana que es clínicamente efectiva para uso en humanos. Aún la insulina del invertebrado Caenorhabditis elegans una nematoda, es muy similar en estructura, tiene efectos celulares muy parecidos y se produce de manera análoga a la de los humanos. De modo que es una proteína que se ha preservado a lo largo de la evolución del tiempo, sugiriendo su rol fundamental en el control metabólico animal. El péptido C, producto del desdoblamiento de la proinsulina, difiere considerablemente entre las diferentes especies, por lo que, aunque es también una hormona, tiene un papel secundario.

 

La conformación estructural de la insulina es esencial para su actividad como hormona. La insulina es sintetizada y almacenada en el cuerpo en forma de un hexámero, es decir, una unidad compuesta por seis insulinas, mientras que su forma activa es la de una hormona monomérica, es decir, la molécula de insulina sola. Seis moléculas de insulina permanecen inactivas por largo tiempo en su forma hexamérica, como forma de almacenamiento de disponibilidad rápida y protección de la altamente reactiva molécula de insulina. Dentro del aparato de Golgi, la proinsulina es enviada al interior de vesículas secretoras y de almacenamiento ricas en Zn2+ y Ca2+. Una vez en la vesícula se forman especies hexaméricas de la proinsulina con dos átomos de zinc por cada hexámero de proinsulina: (Zn2+)2(Ca2+)(Proin), las cuales son posteriormente convertidas en el hexámero de insulina: (Zn2+)2(Ca2+)(In)6—por acción de enzimas proteolíticas y produciendo también la proteína C.

 

La conversión entre la forma hexamérica y la monomérica es una de las características fundamentales de las fórmulas de inyección de la insulina. El hexámero es mucho más estable que la hormona sola, por lo que sería una presentación más práctica, sin embargo, el monómero es la forma más reactiva de la hormona porque su difusión es mucho más rápida haciendo que no se tenga que administrar varios minutos (30-60) antes de las comidas. La presentación con la insulina más reactiva le da a los diabéticos la opción de tener comidas diarias en horas más flexibles. Ciertos preparados de insulina tienen variaciones en al menos dos aminoácidos de modo que cuando la insulina se inyecta, ésta tenga una menor tendencia de formar agregados hexaméricos y su acción sea rápida y su efecto breve.

La insulina se sintetiza en las células beta del páncreas y se libera bajo la influencia de varios estímulos, entre ellos, la ingesta de proteínas, carbohidratos y su paso a la sangre a partir de los alimentos digeridos. Muchos carbohidratos producen glucosa, aumentando sus niveles en el plasma sanguíneo y estimulando de inmediato la liberación de insulina a la circulación portal. También se ha demostrado que la hormona de crecimiento es capaz de aumentar la secreción de insulina humana. En las células diana—principalmente en el hígado, músculo y tejido adiposo—se inicia una transducción de señales cuyo efecto es el incremento en la captación de glucosa y su posterior almacenamiento, evitando así un ascenso excesivo de la glucemia postprandial. Con la reducción de la concentración circulante de glucosa, se degrada la insulina secretada, finalizando así la respuesta unas 2 o 3 horas después de la ingesta.

 

La porción exocrina del páncreas está conformada por acinos serosos que representan la mayor parte de la masa de la glándula. Las células beta hacen parte de los islotes de Langerhans (Las células beta son el 70 % de todas las células endocrinas) que constituyen la porción endocrina del páncreas (2 % de todo el parénquima), haciendo entonces que el páncreas sea fundamentalmente una glándula mixta.

 

En las células beta, la insulina se sintetiza a partir de proinsulina, una molécula precursora, por acción de enzimas proteolíticas conocidas como convertasas prohormonas, específicamente la convertasa proproteína 1 y la convertasa proproteína 2, así como la exoproteasa carboxipeptidasa E.15 Ciertas modificaciones ejercidas sobre la proinsulina le eliminan una región del centro de la molécula denominada péptido C quedando libres los extremos C-terminal y N-terminal. Estos extremos libres tienen 51 aminoácidos en total y se denominan cadenas A (21 aminoácidos) y B (30 aminoácidos), los cuales terminan unidas entre sí por medio de enlaces disulfuro. De modo que la proinsulina consta de las cadenas B-C-A y los gránulos secretorios liberan las tres cadenas simultáneamente.

 

La producción endógena de insulina es regulada en varios pasos a lo largo de una ruta sintética. Primero sobre la transcripción del ADN, específicamente a nivel del gen de la insulina. Luego a nivel de la estabilidad del ARNm y a nivel de la traducción del ARNm. Finalmente, también se regula a nivel de las modificaciones postransducción.

Se ha demostrado que la insulina y sus proteínas relacionadas son producidas también dentro del cerebro y que niveles muy reducidas de estas proteínas pueden estar asociadas a la enfermedad de Alzheimer.

 

Las células beta de los islotes de Langerhans liberan la insulina en dos fases. La primera fase de la liberación de insulina se desencadena rápidamente en respuesta al aumento de los niveles de glucosa en la sangre. La segunda fase produce una liberación sostenida y lenta de las recién formadas vesículas que se activan independientemente de la cantidad de azúcar en la sangre.

 

En la primera fase la liberación de la insulina ocurre de manera inmediata:
1. La glucosa entra en las células beta a través del transportador de glucosa GLUT212
2. La glucosa pasa a la glucólisis y el ciclo respiratorio, donde se producen, por oxidación, varias moléculas de ATP de alta energía
3. Los canales de potasio (K+) dependientes de los niveles de ATP y, por tanto, de los niveles de glucosa en sangre, se cierran y la membrana celular se despolariza.
4. Con la despolarización de la membrana, los canales de calcio (Ca2+) dependientes de voltaje se abren y el calcio entra la célula.
5. Un aumento en el nivel de calcio intracelular produce la activación de fosfolipasa C, que desdobla los fosfolípidos de membrana fosfatidil inositol 4,5-bifosfato en inositol 1,4,5-trifosfato y diacilglicerol
6. El inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) se une a los receptores proteicos sobre la membrana del retículo endoplásmico (RE). Esto permite la liberación de Ca2+ del RE a través de los canales IP3 aumentando más aún la concentración intracelular de calcio
7. Estas cantidades significativamente mayores de calcio dentro de las células provoca la activación de la sinaptotagmina, que ayuda a la liberación de la insulina previamente sintetizada y almacenada en las vesículas secretoras.

Este es el principal mecanismo para la liberación de insulina. Cierta liberación de insulina ocurre además con la ingesta de alimentos, no solo de glucosa o hidratos de carbono, y las células beta son también en cierta medida influenciadas por el sistema nervioso autónomo. Los mecanismos de señalización que controlan estos vínculos no son del todo comprendidos.

Otras sustancias que pueden estimular la liberación de insulina incluyen los aminoácidos de las proteínas ingeridas, la acetilcolina—liberada de las terminaciones nervio vago (sistema nervioso parasimpático)—, la colecistoquinina—secretada por células enteroendocrinas de la mucosa intestinal—y el péptido insulinotrópico dependiende de glucosa (GIP). Tres aminoácidos (alanina, glicina y arginina) actúan de manera similar a la glucosa alterando el potencial de membrana de la célula beta. La acetilcolina desencadena la liberación de insulina a través de la fosfolipasa C, mientras que la colecistoquinina actúa a través del mecanismo de adenilato ciclasa.

 

El sistema nervioso simpático, a través de la estimulación de receptores adrenérgicos alfa 2, como lo demuestran los agonistas de la clonidina o la alfametildopa, inhiben la liberación de insulina. Sin embargo, cabe señalar que la adrenalina circulante activará los receptores Beta 2 en las células beta de los islotes pancreáticos para promover la liberación de insulina. Esto es importante ya que los músculos no pueden beneficiarse de los incrementos de glucosa en la sangre como consecuencia de la estimulación adrenérgica (aumento de la gluconeogénesis y glucogenolisis con los niveles bajos de la insulina en sangre: por el glucagón) a menos que la insulina está presente para permitir la translocación GLUT-4 a nivel de los tejidos. Por lo tanto, comenzando con la inervación directa, la noradrenalina inhibe la liberación de insulina a través de los receptores alfa2 y, subsecuentemente, la adrenalina circulante proveniente de la médula suprarrenal estimulará los receptores beta2-promoviendo así la liberación de insulina.

 

Cuando el nivel de glucosa se reduce al valor fisiológico normal, la liberación de insulina de las células beta frena o se detiene. Si los niveles de glucosa en sangre se vuelven inferior a ese nivel, especialmente a niveles peligrosamente bajos, la liberación de hormonas hiperglicémicas, la más prominente de las cuales es el glucagón de los mismos islotes de Langerhans pero de células alfa, obligan a la liberación de glucosa en la sangre a partir de los almacenes celulares, principalmente el almacenamiento de glucógeno en las células del hígado. Mediante el aumento de glucosa en la sangre, las hormonas hiperglucémicas previenen o corrigen la hipoglucemia que pone en peligro la vida del individuo. La liberación de insulina está fuertemente inhibida por la hormona del estrés noradrenalina, lo que conduce a un aumento de los niveles de glucosa en sangre durante momentos de estrés.

Pruebas de alteración de la primera fase de liberación de insulina se pueden detectar en la prueba de tolerancia a la glucosa, demostrado por una sustancial elevación de nivel de glucosa en sangre en los primeros 30 minutos, un marcado descenso durante los siguientes 60 minutos, y un constante ascenso de nuevo a los niveles de referencia en las siguientes horas.

 

Hiperglucemia

 

Hiperglucemia o hiperglicemia significa cantidad excesiva de glucosa en la sangre. Es el hallazgo básico en todos los tipos de diabetes mellitus, cuando no está controlada o en sus inicios. El término opuesto es hipoglucemia.

La hiperglucemia y la resistencia a la insulina tienen efectos sobre la evolución de los pacientes: disminuyen la resistencia a la infección, favoreciendo la sobreinfección por bacterias gram-negativas y por hongos, favorecen la aparición de polineuropatías y de disfunción multiorgánica y, en definitiva, incrementan la tasa bruta de mortalidad de los pacientes.

Debido a un calco léxico, muchos médicos utilizan en vez de «glucemia» la palabra antietimológica «glicemia» (término inexistente en castellano, según la Real Academia Española).

 

Etimología

 

Etimológicamente hyper- en griego significa "demasiado"; -glyc- en griego significa "dulce"; -emia significa "de la sangre".

 

Valores en sangre

 

En ayunas la glucosa sanguínea de una persona no debe exceder de 126 mg/dl, y 200 mg/dl el resto del tiempo.

Mantener durante años los niveles altos de glucosa en sangre contribuye a agravar seriamente las complicaciones a largo plazo de la diabetes.

La hemoglobina glucosilada (HbA1c) mide la glucosa o azúcar que se encuentra unida a la hemoglobina y como tal es una medida del grado de elevación media de la glucosa en sangre durante los tres meses anteriores a la obtención de la misma; es un parámetro de laboratorio (bioquímico) importantísimo e imprescindible para el control de la diabetes.

 

Diagnóstico

 

El fenómeno del alba es el estado hiperglucémico registrado por la mañana, no asociado a hipoglucemia como ocurre bajo el efecto somogyi. En este caso la hiperglucemia es debida al incremento en los niveles de hormona del crecimiento cuyos pulsos de secreción tienen lugar por la madrugada. En la mayoría de los pacientes diabéticos no se requieren mayores cambios en las dosis de insulina nocturna.

El diagnóstico de la diabetes tipo 1, y también tipo 2, se ve muy facilitado actualmente con los métodos bioquímicos de determinación de glucemia basal y hemoglobina glucosilada.

 

Metformina

 

La metformina, o el preparado comercial clorhidrato de metformina, es un fármaco antidiabético de aplicación oral del tipo biguanida.  Se utiliza comúnmente en el tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus tipo 2, antes conocida como diabetes no insulinodependiente, particularmente en pacientes con sobrepeso, así como en niños  y personas que presentan una función renal normal. Se indica por sí sola como adyuvante del ejercicio físico y la dieta en pacientes cuya hiperglicemia no puede ser controlada sólo con modificaciones en la dieta.

 

La metformina es tan efectiva reduciendo los niveles elevados de glucosa en sangre como las sulfonilureas, las tiazolidinedionas y la insulina.  A diferencia de muchos otros antidiabéticos, por sí sola, la metformina no produce hipoglucemia. La metformina también reduce los niveles de LDL y triglicéridos circulantes en la sangre y puede ayudar a perder peso.  Para el año 2009, la metformina era uno de dos antiglicemiantes orales que pertenecen a la lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, junto con la glibenclamida, y es el único medicamento conocido capaz de prevenir las enfermedades cardiovasculares asociadas a la diabetes.

No se recomienda sobrepasar los 2 g de metformina al día. Para evitar al máximo las reacciones adversas se indica la metformina a dosis bajas y consumirla durante las comidas. Algunos preparados comerciales combinan la metformina con clorpropamida o nateglinida.

 

Historia

 

Los antidiabéticos tipo biguanida, incluyendo la fenformina y buformina, ya retiradas del mercado, tienen su origen histórico en una planta (Galega officinalis) conocida desde hace siglos en la medicina popular por su capacidad de reducir los efectos de la diabetes.

En 1918 se redescubrió la utilidad de la planta como tratamiento hipoglucemiante, identificándose tres derivados de la guanidina: monoguanidinas (galegina), diguanidinas (sintalina) y biguanidas, formadas por la unión de dos moléculas de guanidina y la eliminación de un radical amino.  La metformina fue descrita en la literatura científica por Emil Werner y James Bell en 1922, como un metabolito que aparece en la síntesis de N, N - dimetilguanidina. En 1929 Slotta y Tschesche  descubrieron su acción de disminución de los niveles de glucosa en sangre de conejos, señalando que era el más potente de los análogos de la biguanida hasta entonces estudiado. Como ocurrió con otros análogos de la biguanida, los resultados de Slotta y Tschesche pasaron al olvido, eclipsados fundamentalmente por la insulina.

 

Con el tiempo, el interés en la metformina reapareció al final de la década de 1940. Luego, en 1950 se demostró que la metformina, a diferencia de otros compuestos similares, no causaba una disminución en la presión arterial y la frecuencia cardíaca en los animales de experimentación. Ese mismo año, un prominente médico filipino, Eusebio Y. García, utilizó la metformina, que llamó «fluamina», para tratar la gripe y señaló que el medicamento lograba bajar los niveles de azúcar en sangre hasta límites fisiológicos en los pacientes tratados y sin toxicidad. García también le atribuyó a la metformina acciones bacteriostáticas, antivirales, antipalúdicas, antipiréticas y analgésicas.

 

Mientras entrenaba en el Hospital de la Pitié-Salpêtrière, el diabetólogo francés Jean Sterne, estudió las propiedades antihiperglucémicas de la galegina, un alcaloide aislado de la misma planta Galega officinalis, estructuralmente relacionada con la metformina, y que había sido usado como antidiabético previo a la aparición de las sintalinas.9 Posteriormente, mientras trabajaba en los laboratorios Aron en París, Sterne encontró motivación en el informe de García y trabajó sobre la base de las bondades de la metformina sobre el azúcar en la sangre. Sterne fue el primero en usar la metformina en seres humanos como terapia para el tratamiento de la diabetes y acuñó el nombre de «'glucophage'» (comedor de glucosa) con el que nombró al fármaco y finalmente publicó sus resultados en 1957.

 

Fue solo con la retirada de otras biguanidas en la década de 1970 que se difundió un amplio interés en la metformina. La metformina fue aprobada en Canadá en 1972, pero no recibió la aprobación por las autoridades pertinentes en los Estados Unidos sino hasta 1995. Recientemente se ha estudiado el uso de la metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, así como los beneficios sobre la salud de personas sin diabetes.

Mecanismo de acción

La metformina es un antihiperglicemiante pero no actúa como hipoglicemiante por lo que no produce hipoglucemia. El mecanismo exacto por el cual la metformina actúa en el tratamiento de la diabetes no se conoce, a pesar de que sus beneficios terapéuticos son ampliamente conocidos. La metformina no afecta la secreción del páncreas, sin embargo, no es activa en ausencia de la insulina. Parece ser que actúa principalmente reduciendo la gluconeogénesis y la glucogenolisis hepática, pero también reduce la absorción de glucosa por parte del tracto gastrointestinal a la vez que incrementa la sensibilidad a la insulina por medio del aumento de la utilización de la glucosa por parte de tejidos periféricos,  al aumentar la actividad IP3 quinasa del receptor de insulina. El paciente diabético promedio con diabetes tipo 2 tiene un ritmo de gluconeogénesis tres veces mayor a lo normal, y aparentemente la metformina reduce ésta situación en más de un tercio. La metformina no es metabolizada, sino que se excreta en la orina con un tiempo medio de eliminación de 6,2 horas.

 

El consumo de este medicamento por parte de las mujeres que sufren trastornos ovulatorios, provoca una pérdida de peso, así como una mejora tanto en la ovulación como en la fertilidad, una disminución en la tasa de abortos y de diabetes gestacional.  En estas pacientes, la administración de metformina reduce los niveles de la hormona luteinizante, así como su liberación aguda inducida por agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), probablemente por disminución de la actividad del citocromo P450C17 ovárica y adrenal.

La metformina también mejora el perfil de dislipidemia característico de la mayoría de pacientes diabéticos, reduciendo los valores de triglicéridos, así como el VLDL y LDL y, en ocasiones, ha aumentado la concentración de HDL.

 

Efecto en el hígado

 

La metformina mejora la hiperglicemia sobre todo a través de la inhibición de la producción hepática de glucosa, es decir, la gluconeogénesis hepática. La metformina activa la proteína cinasa dependiente de AMP (AMPK, por sus siglas en inglés), una enzima hepática que desempeña un papel importante en la señalización de la vía de la insulina, el manejo energético del cuerpo entero y el metabolismo de la glucosa y las grasas. La activación de la AMPK es necesaria para el efecto inhibitorio de la metformina sobre la producción de glucosa por las células hepáticas. Una investigación publicada en 2008 dilucidó con más claridad el mecanismo de acción de la metformina, demostrando que la activación de AMPK es necesaria para un aumento en la expresión del factor de transcripción «SHP», que a su vez inhibe la expresión de los genes gluconeogénicos hepáticos PEPCK y GLC-6-Pase. La metformina se utiliza frecuentemente en investigaciones como agonista de la AMPK. El mecanismo por el cual las biguanidas incrementan la actividad de AMPK sigue siendo incierto, sin embargo, las investigaciones sugieren que la metformina aumenta la cantidad de adenosín monofosfato (AMP) citosólico, en oposición a variaciones en el AMP total o de la relación AMP total/ATP.

 

Farmacocinética

 

La metformina es un fármaco antihiperglucemiante útil en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2. La metformina se administra por vía oral donde su absorción es lenta e incompleta y ocurre principalmente en el intestino delgado. Después de su absorción gastrointestinal, se distribuye rápidamente a los tejidos corporales periféricos (300–1000 L después de una sola dosis oral) debido a que prácticamente no se une a las proteínas plasmáticas. El estado estacionario suele alcanzarse al cabo de uno o dos días. Tiene una biodisponibilidad del 50 al 60% y la concentración máxima en el plasma sanguíneo (Cmax) se observa entre 2 y 4 horas después de su administración.  No es metabolizada en el hígado o el tracto gastrointestinal, por lo que se excreta inalterada a través del riñón (el 90% en aproximadamente 12 horas), con una vida media de eliminación que fluctúa entre 1,5 y 4,5 horas por lo que debe administrarse 2 a 3 veces al día.